ctDNA er brugbart som tidlig markør for respons af ATR-hæmmer

ASCO: Cirkulerende tumorDNA (ctDNA) kan tidligt indikere behandlingseffekt hos 60 procent af patienter behandlet med ATR-hæmmeren RP-3500.

Det viser et nyt studie publiceret på ASCO 2022 (#3082), som afdelingslæge Martin Højgaard fra Fase 1 Enheden på Afdeling for Kræftbehandling, Rigshospitalet er medforfatter på.

”Det ser spændende ud,” vurderer han.

”Vi kan se, at de patienter, der hurtigt opnår en reduktion af tumorrest-DNA i blodprøven, de har også længere tid til progression.”

I København har man leveret omkring 15 patienter til det internationale fase I-studie, hvor 99 patienter samlet indgik. I studiet indgik patienter med mutationer og fejl i DNA-reparationsgener, både kendte som BRCA1/2, men også mere sjældne af slagsen som f.eks. RNASEH2B og SETD2. På Rigshospitalet foretages helgenomsekventering modsat en del af de andre centre, der indgår i undersøgelsen.

”Vi er gode til at identificere patienter med mutationer, der rutinemæssigt ikke testes for, sammenlignet med andre lignende centre, der kun tester for mutationer i en begrænset mængde gener,” forklarer Martin Højgaard.

Det aktuelle studie leder efter rest-DNA i blodbanen hos patienter med en række specifikke genomiske forandringer som giver øget følsomhed for hæmning af Ataxia-Telangiectasia og Rad3-relateret (ATR)-proteinkinasemolekylet. Det er et supplerende studie til fase I/IIa-studiet TRESR, der evaluerer sikkerhed og farmakodynamik af ATR-hæmmeren RP-3500 alene eller i kombination med talazoparib i fremskredne solide tumorer. Man tester tolerancen af stoffet hos patienter, hvor en ATR-hæmmer er relevant grundet ovennævnte genomiske karakteristika

Martin Højgaard anser de nye konklusioner som tegn på, at man kan bruge et testpanel til ctDNA, f.eks. Tempus xF eller Guardant360 , som en tidlig indikator for respons, når man giver patienten ATR-hæmmeren. Derudover kan de flydende biopsier på samme måde som med andre lignende testpaneler muligvis bruges som et uafhængigt supplement til den i forvejen anvendte responsevaluering, f.eks. billeddiagnostik og godkendte biomarkører.

Ikke klar til prime time

Det var muligt at evaluere på 60 procent af de 99 indrullerede patienter med de kommercielt udviklede testpaneler.

Men 60 procent er en ”ok mængde”, mener Martin Højgaard. ”De 60 procent er jo fundet på tværs af en lang række kræftdiagnoser og nogle af dem vil have en lav tumorbyrde, hvorfor man heller ikke finder så meget tumor-DNA i blodet, mens andre ikke nødvendigvis har mutationer i de kræftgener, der undersøges på ctDNA-panelet” forklarer han.

Molekylært ctDNA respons blev i studiet defineret som ≥50% reduktion i den mediane variant allel frekvens i ctDNA hidrørende fra tumoren målt fra baseline til ≤9 uger inde i det terapeutiske forløb. Allerede efter 3 uger var forandringer i ctDNA associeret med forbedrede outcomes, fremgår det af konklusionen i det internationale studie.

Martin Højgaard understreger dog, at ctDNA ”ikke er klar til prime time endnu” i et større forsøg end nærværende.

”Vi skal have mere konsensus om, hvad vi måler på. Resultaterne afhænger lige nu meget af hvilket type testpanel, man bruger, og hvilken mutationstype, man tester for.”

Han er dog overbevist om, at flydende biopsier kommer til at vinde indpas som prognostisk værktøj, ATR-hæmmere som RP-35000 er i deres vorden, men tidligere studier har allerede vist en opmuntrende behandlingsgevinst ved en række forskellige kræftdiagnoser, der har de samme genomiske forstyrrelser til fælles. Patienterne i det aktuelle ASCO-studie er en varieret gruppe med en lang række forskelligartede kræftsygdomme, og tidligere publicerede data har vist effekt af ATR-inhibitor behandling på tværs af diagnoser og hos patienter tidligere behandlet med PARP-inhibitorer.

RP-35000 er nu så langt fremme i udviklingen, at stoffet har opnået et generisk navn, camonsertib, og Repare Therapeutics har netop indgået en licensaftale med Roche om fortsat udvikling af lægemidlet. Aktuelt pågår flere studier, hvor RP-3500 kombineres med andre anti-cancerbehandlinger.