Eksperimentel PRMT5-hæmmer viser lovende effekt mod MTAP-deleterede solide tumorer
ESMO: Det eksperimentelle stof AMG 193, der er en PRMT5-hæmmer, viser lovende antitumoraktivitet og en tolerabel sikkerhedsprofil hos patienter med MTAP-deleterede solide tumorer på tværs af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), pancreaskræft og galdevejskræft.
Det viser nye resultater fra et fase I-studie præsenteret under Presidential Symposium på den europæiske kræftkongres ESMO 2024 (abstract #604O).
AMG 193, en MTA-kooperativ PRMT5-hæmmer, blev testet i et dosis-eskalations- og dosis-ekspansionsstudie hos patienter med MTAP-deleterede solide tumorer. MTAP-deletion forekommer i 10–15 procent af solide tumorer, og AMG 193 er udviklet til at udnytte syntetisk letalitet ved at målrette disse forandringer i tumorer uden at skade normale celler.
Patienterne i studiet havde avancerede solide tumorer, herunder ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), pancreaskræft (PDAC), galdevejskræft (BTC) samt andre solide tumorer. Studiets formål var at evaluere sikkerhed, tolerabilitet, antitumoraktivitet, farmakokinetik og farmakodynamik. AMG 193 blev administreret oralt enten én gang dagligt (QD) eller to gange dagligt i både dosis-eskalationsfasen (dES) og dosis-ekspansionsfasen (dEX).
I alt modtog 80 patienter AMG 193 i dES (doser fra 40 til 1600 mg), mens 63 patienter modtog AMG 193 i dEX (1200 mg QD). Patienterne havde modtaget en median på to tidligere behandlingslinjer forud for inklusion i studiet.
Resultaterne viser, at:
De mest almindelige behandlingsrelaterede bivirkninger var kvalme (50 procent), træthed (30 procent), opkastning (29 procent) og nedsat appetit (19 procent).
I dosis-eskalationsfasen oplevede 2 ud af 18 patienter, der modtog 1200 mg QD, dosisbegrænsende toksicitet, herunder grad 3 opkastning og grad 3 hypokalæmi.
Ingen patienter rapporterede dosisbegrænsende cytopenier, og den maksimalt tolererede dosis blev fastsat til 1200 mg QD.
Effekt på tværs af kræftformer
Samlet set viste AMG 193 en sygdomskontrolrate på 45,5 procent for NSCLC, 43,8 procent for pancreaskræft og 36,4 procent for galdevejskræft.
Hos patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) opnåede 18,2 procent en objektiv responsrate (ORR) ved behandling med AMG 193 i doser på 800 mg og 1200 mg (95% CI 2,3–51,8 procent). Der blev ikke registreret nogen komplette responser (CR), men 18,2 procent (n=2) opnåede en bekræftet delvis respons (cPR), mens 9,1 procent (n=1) havde en ubekræftet delvis respons (uPR). Yderligere 18,2 procent (n=2) opnåede stabil sygdom (SD).
For patienter med pancreaskræft (PDAC) var ORR 12,5 procent (95% CI 1,6–38,3 procent). Ligesom i NSCLC-armen blev der ikke registreret CR, men to patienter (12,5 procent) havde en cPR, og én patient (6,3 procent) havde en uPR. Fire patienter (25 procent) havde stabil sygdom, hvilket indikerer en sygdomskontrolrate (DCR) på 43,8 procent.
Hos patienter med galdevejskræft (BTC) var ORR ligeledes 18,2 procent (95% CI 2,3–51,8 procent), med to patienter (18,2 procent) der opnåede en cPR. Der blev ikke rapporteret ubekræftede responser i denne gruppe. Derudover havde to patienter (18,2 procent) stabil sygdom, hvilket gav en samlet DCR på 36,4 procent.