Methyliserende ctDNA kan vise effekt af førstelinjekemo mod mCRC

ESMO: Måling af methylerende tumor-DNA (meth-ctDNA) i blodet kan bruges til tidligt at bestemme effekten af førstelinjekemoterapi mod metastatisk kolorektalkræft (mCRC).

Det viser et prospektivt studie, som læge Caroline Brenner Thomsen fra Onkologisk Afdeling på Vejle Sygehus søndag præsenterede (Abstrakt 529PD) på en Poster Discussion Session på ESMO-kongressen.

”Vi håber, at resultaterne på sigt kan bruges i klinikken, sådan at man allerede efter den første omgang kemoterapi kan forudsige, hvad der er chancen for, at den enkelte patient får gavn af behandlingen. Hvis der er et fald i meth-ctDNA-niveau tyder det på, at patientens kræftsygdom responderer på behandlingen. Hvis niveauet omvendt ikke falder, tyder det på, at patienten ikke har gavn af behandlingen,” siger Caroline Brenner Thomsen.

Projektet ’Early identification of treatment effect by methylated circulating tumor DNA in metastatic colorectal cancer’ har undersøgt sammenhængen mellem progressionsfri overlevelse (PFS) og samlet overlevelse (OS) og tidlig ændring af meth-ctDNA efter en cyklus med kemoterapi hos patienter med mCRC.

Undersøgelsen omfatter 123 patienter med mCRC, der modtog standardkombinationskemoterapi i form af 5-FU, oxaliplatin og Avastin (bevacizumab). Patienterne fik taget en blodprøve inden opstart af kemoterapi og igen efter første serie kemoterapi (efter tre uger), og meth-ctDNA-niveauet blev analyseret i blodet. Patienterne blev opdelt i to grupper i henhold til dynamikken i meth-ctDNA. Gruppe 1 inkluderede patienter med meth-ctDNA-værdier, der faldt til nul eller tæt på nul, mens Gruppe 2 inkluderede alle andre patienter (stabile, stigende eller let faldende værdier) (68 patienter).

Resultaterne viste, at der var en signifikant forskel i de to grupper både i forhold til PFS og OS. Patienter i gruppe 1 havde mediant 2,5 måneders længere PFS og 12 måneders længere OS end de andre patienter.

Caroline Brenner Thomsens studie er et af de første, som undersøger sammenhængen mellem meth-ctDNA og PFS og OS i en homogen kohorte, hvor det kun handler om førstelinjebehandling. Hun håber, at Poster Discussion Sessionen på ESMO kan give nye perspektiver på projektet.

”Jeg håber, at Poster Discussion Sessionen kommer til at betyde, at resultaterne kommer bredere ud, og vi måske får nogle nye samarbejdspartnere. Jeg glæder mig til en faglig diskussion og andres synspunkter, ideer til nye projekter og forslag til, hvordan kan kunne have gjort det anderledes, når vi skal i gang med det næste,” siger Caroline Brenner Thomsen.

En universel biomarkør

Ligesom ved muteret cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) leder man ved test for meth-ctDNA efter fragmenter af DNA fra en kræfttumor i blodet. Ved ctDNA leder man som oftest efter DNA, som er muteret på en specifik måde – for at kunne skelne tumor-DNA’et fra DNA-fragmenter fra andet væv. Ved meth-ctDNA leder man efter en methylgruppe, som sidder på tumor-DNA’et. Caroline Brenner Thomasen kalder meth-ctDNA for en mere ”universel” biomarkør.

”Tidligere har man primært undersøgt mutationer i blodet, men der er en del patienter, som vi slet ikke kan finde mutationer på. I nogle af de studier, vi har lavet, har vi undersøgt for 27 mutationer og fanger max 70 procent af patienterne. Enten fordi de ikke er muteret, eller fordi det er en mutation, vi ikke kan undersøge for, eller som ikke er særligt hyppigt forekommende. Meth-ctDNA er en mere universel biomarkør. Det er en del nemmere, både logistisk og økonomisk, at undersøge for én markør, hvor man kan fange næsten alle patienter,” siger Caroline Brenner Thomsen.

Endnu bruges måling af meth-ctDNA ikke i klinikken, men det er Caroline Brenner Thomsens forhåbning, at metoden snart vinder indpas i den kliniske hverdag – og på den måde kommer patienterne til gavn.

”Jeg håber, at vi snart kan bruge de her blodprøvebaserede analyser til at evaluere behandlingen løbende, inden det kommer så vidt, at man kan se på en scanning, at tumoren vokser. På den måde vil vi både kunne øge overlevelsen og skåne patienterne for bivirkninger, hvis det viser sig, at behandlingen ikke har effekt på deres sygdom,” siger Caroline Brenner Thomsen.

Forskerne bag projektet er nu i gang med at opsætte en række protokoller, som undersøger ctDNA, både i forhold til mutationer og methylering, for at se, om metoderne er brugbare under forskellige former for kemoterapi og forskellige sygdomsgrupper.

”Forhåbentligvis bliver det udbredt i klinikken, når vi har flere data. I Vejle er vi gode til at tænke nyt, men vi kan ikke samle 10.000 patienter– så vi er ikke dem, der kan validere i kæmpe kohorter. Vi er afhængige af, at de store centre afprøver det, vi finder ud af. I øjeblikket er der ved at blive sat nationale studier op på forskellige parametre, hvor vi blandt andet laver biobanker på tværs af centre og landegrænser,” siger Caroline Brenner Thomsen.