”Jeg er glad for, at studiet bekræfter vores positive resultater fra 2020, og jeg håber, at Medicinrådet vil genoverveje behandlingen af hensyn til patienterne,” siger Camilla Qvortrup.

Overlæger til Medicinrådet: Genovervej Lonsurf og bevacizumab mod resistent metastatisk tarmkræft

ASCO GI: Lonsurf (trifluridin/tipiracil) plus bevacizumab forlænger livet betydeligt hos patienter med metastatisk kolorektalkræft, der er progredieret på andre godkendte behandlinger, viser et nyt fase III-studie.

Medicinrådet har tidligere afvist at overveje kombinationsbehandlingen, men medlemmer af faggruppen DCCG opfordrer rådet til at genoverveje beslutningen nu, hvor de nye data er kommet frem.

Opfordringen kommer efter, at resultaterne fra fase III-studiet, SUNLIGHT, blev præsenteret på den amerikanske kongres for gastrointestinale kræftsygdomme ASCO GI (abstract #4).

SUNLIGHT’s resultater bekræfter, hvad man tidligere har set i et dansk randomiseret fase II-studie, publiceret i The Lancet Oncology i 2020, nemlig, at Lonsurf og bevacizumab øger den samlede overlevelse (OS) med lidt over tre måneder hos patienter med resistent metastatisk kolorektalkræft i forhold til Lonsurf alene. 

Medicinrådets forgænger Koordineringsrådet for ibrugtagning af sygehusmedicin (KRIS) afviste tilbage i 2016 Lonsurf som monoterapi, og i 2020 afviste Medicinrådet at revurdere behandlingen sammen med bevacizumab.

På baggrund af fase III-resultaterne fra SUNLIGHT håber overlæger Camilla Qvortrup og professor Per Pfeiffer, der var medforfattere og initiativtagere til det danske fase II-studie, at Medicinrådet nu vil genoverveje behandlingen. Kombinationen er allerede standard sidstelinjebehandling i resten af verden.

”Jeg er glad for, at studiet bekræfter vores positive resultater fra 2020, og jeg håber, at Medicinrådet vil genoverveje behandlingen af hensyn til patienterne,” siger Camilla Qvortrup, overlæge på Rigshospitalets kræftafdeling og formand for Danish Colorectal Cancer Group (DCCG). 

Professor og overlæge Per Pfeiffer mener, at der ikke længere er noget at rafle om.

”Jeg håber, at Medicinrådet kan se, at effekten har en væsentlig størrelsesorden, når man sammenligner med placebo, og så er det en veltålt behandling,” siger Per Pfeiffer, professor på Syddansk Universitet og overlæge ved Onkologisk afdeling på Odense Universitetshospital. Han er også medlem af DCCG. 

Camilla Qvortrup håber, at firmaet bag Lonsurf vil søge om evaluering hos Medicinrådet snarest, men Medicinrådet kan, ifølge rådets procesvejledning (side 7), også tage evalueringer af behandlinger op af egen drift på opfordring fra eksempelvis én eller flere regioner. 

Fordobling af samlet overlevelse

I dag har patienter med resistent metastatisk kolorektalkræft ingen reelle behandlingsmuligheder. Derfor skal effekten af Lonsurf plus bevacizumab sammenlignes med placebo. Foretages denne sammenligning er der tale om en forlænget median OS på omtrent fem måneder, siger Camilla Qvortrup. Hendes vurdering er baseret på det oprindelige RECOURSE-studie fra 2015, hvor placebo-gruppen har en median OS på 5,3 måneder, mens gruppen, der får kombinationsbehandlingen i SUNLIGHT-studiet, har en OS på 10,8 måneder.

”Fem måneder længere OS er en betydelig gevinst for denne gruppe,” siger hun og understreger, at man normalt ikke bør sammenligne effekt på tværs af studier, da patientpopulationer kan variere, men det er ikke længere etisk forsvarligt at lave et studie, hvor man stiller kombinationen overfor placebo fremfor Lonsurf, da Lonsurf oftest anvendes som standard sidstelinjebehandling. 

I SUNLIGHT-studiet indgik 492 patienter, der blev randomiseret til at modtage enten kombinationsbehandlingen Lonsurf + bevacizumab (BEV) (n=246) eller Lonsurf (n=246) alene. 

Efter 12 måneders opfølgning viser resultatet, at: 

  • Lonsurf+BEV forlængede signifikant samlet overlevelse (OS) i forhold til Lonsurf alene. Median OS var henholdsvis 10,8 måneder i Lonsurf+BEV-armen mod 7,5 måneder Lonsurf-armen (HR, 0,61; 95 % CI, 0,49, 0,77; P<0,001).
  • OS-rater efter 12 måneder var 43 procent i Lonsurf+BEV-armen og 30 procent i LONSURF-armen.
  • Median progressionsfri overlevelse (PFS) var 5,6 måneder i Lonsurf+BEV-armen og 2,4 måneder i Lonsurf-armen (HR, 0,44; 95 % CI, 0,36,0,54; P<0,001). 

”Når man kigger på, hvor mange patienter der er i live efter et år, er det tal 43 procent for gruppen, der får kombinationsbehandlingen i SUNLIGHT. Hvis man ser på OS-raten for patienterne i RECOURSE-studiet, som får placebo, ligger tallet på 18 procent. Det er en markant forskel,” siger Camilla Qvortrup. 

Hun vurderer, at knap hver tredje patient med metastatisk kolorektalkræft, som udtømmer de tilgængelige behandlinger i Danmark, vil være kandidater til Lonsurf og bevacizumab. Det er omtrent 5-600 danskere om året. 

Stor effekt i alle undergrupper

Lonsurf sammen med bevacizumab er faktisk allerede ’delvist tilladt’ i Danmark. Lægemiddelkomitéerne fra fire af de fem regioner besluttede nemlig i efteråret 2021, at onkologerne har grønt lys til at anvende Lonsurf, eventuelt i kombination med bevacizumab, til en undergruppe af patienter med metastatisk kolorektalkræft, gode prognostiske faktorer uden levermetastaser. Det gælder cirka en sjettedel af de patienter, som ellers ville være kandidater til kombinationsbehandlingen.

I SUNLIGHT genfinder forskerne dog ikke en forskel i effekt, når de laver subgruppeanalyser, viser slides fra præsentationen på ASCO GI. Tværtimod, så har alle patienter, uanset undergruppe, stor gavn af kombinationsbehandlingen, når man kigger på både median PFS og OS. 

For eksempel har patienter med bedst performance status en median OS på 10,8 måneder (8,8 – 14,5) i Lonsurf+BEV-armen, og ligesådan har patienter med den dårligste performance status på 1 eller derover en median OS på 10,8 måneder (9,0 – 11,9). 

”Det er rigtig godt nyt, at alle patienter ser ud til at få gavn af behandlingen,” siger Per Pfeiffer og fortsætter: 

”Selv dem, der har fået bevacizumab tidligere, har effekt af kombinationen. Det så vi også i vores analyser af data fra vores danske studie.”

Det undrer ham ikke, at subgruppeanalyser af studierne RECOURSE og SUNLIGHT falder forskelligt ud. 

”Når man laver subgruppeanalyser, er resultatet hypotesegenererende. Det kan sagtens være en statistisk tilfældighed, man finder, og ikke en sandhed. Ellers ville du jo have ti studier i ét, hvis man kunne opdele populationen på den måde. EMA (det europæiske lægemiddelagentur, red.) godkender heller ikke behandlinger på baggrund af subgruppeanalyser. De kigger på den samlede population. Jeg forstår ikke, hvorfor regionerne kun valgte at tillade Lonsurf til en mindre gruppe,” siger Per Pfeiffer. 

På baggrund af de nye resultater mener Per Pfeiffer og Camilla Qvortrup, at der nu er klar evidens for, at effekten af Lonsurf er til stede i alle patientgrupper uanset PS, og at det ikke længere giver klinisk mening kun at tilbyde behandlingen til en lille undergruppe. 

Bivirkningsprofil er håndterbar

Kombinationsbehandlingen gav heller ikke flere tilfælde af alvorlige bivirkninger sammenlignet med Lonsurf som monoterapi (25 procent versus 31 procent), selv om kombinationsbehandlingen gives i længere tid. Der blev samtidig ikke registreret nye sikkerhedssignaler.

De bivirkninger som kombinationen giver er håndterbare og acceptable, vurderer Camilla Qvortrup. 

”Vi oplever selv, at bivirkningerne er håndterbare i klinikken, så den del bekymrer mig ikke,” siger Camilla Qvortrup.

Hvis man igen sammenligner med RECOURSE og placebo, så er der næsten ingen forskel, når det kommer til alvorlige bivirkninger. 

”Når man kigger på den samlede mængde af svære bivirkninger, er der faktisk ikke forskel på placebo-gruppen i RECOURSE, hvor 34 procent får alvorlige bivirkninger mod 25 procent i kombinationsarmen i SUNLIGHT. Behandlingen er godt tålt,” siger Per Pfeiffer. 

Lonsurf har fået markedsføringstilladelse i EU som monoterapi, og Per Pfeiffer forventer, at firmaet bag Lonsurf nu vil søge om markedsføringstilladelse for kombinationen Lonsurf og bevacizumab, da kombinationen ikke har fået eksplicit tilladelse. Bevacizumab er aktuelt godkendt i kombination med fluropyrimidiner, og Lonsurf falder ind under denne lægemiddelkategori.

I en e-mail skriver Medicinrådet til Onkologisk Tidsskrift: 

"EMA har ikke specifikt vurderet kombinationen Lonsurf+bevacizumab. Hvis Roche eller Servier vurderer, at kombinationen af Lonsurf og bevacizumab er inden for indikation for de to lægemidler, kan de indsende en anmodning om vurdering af behandlingen. Derefter kan vi tage stilling til, om Medicinrådet kan vurdere kombinationsbehandlingen."