Nye overbevisende resultater fra CheckMate 8HW kan potentielt blive praksisændrende

ASCO GI: Kombinationsterapi med Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) forbedrer den progressionsfri overlevelse (PFS) signifikant ved metastatisk kolorektalkræft (mKRC) med høj mikrosatellit instabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch-reparationssystem (dMMR) sammenlignet med nivolumab alene. Studiet taler stærkt for at anvende dobbelt-immunterapi til patientgruppen, siger cheflæge Lars Henrik Jensen.

Resultaterne stammer fra fase III-studiet CheckMate 8HW, der blev præsenteret som Late Breaking Abstract (LBA) ved ASCO Gastrointestinal (ASCO GI) Cancers Symposium 2025 (abstract #LBA143) og samtidig publiceret i Lancet. 

Det er andet år i træk, at studiet tiltrækker sig stor opmærksomhed på kongressen. Sidste år rapporterede CheckMate 8HW således data fra det første dobbelte primære endepunkt, som cementerede, at patienter med MSI-H/dMMR mKRC opnåede en eklatant forbedret PFS ved at få behandling med dobbeltimmunterapi sammenlignet med kemoterapi (HR=0,21; 95% CI 0,14-0,32; P < 0,0001). Og nu er der så kommet svar på, hvordan immunterapi-kombinationen performer sammenlignet med enkeltstofs-immunterapi. Et svar, som har været afventet med stor spænding.

”Vi havde håbet at se, at dobbeltblokade ville være mere effektivt sammenlignet med enkeltblokade. Det har vi set inden for andre kræftformer, specielt inden for melanom. Så det er rigtig positivt at se, at det også gør sig gældende inden for denne her gruppe patienter med kolorektalkræft. Data er meget overbevisende, og de står stærkt,” siger Lars Henrik Jensen, cheflæge på Onkologisk Afdeling ved Vejle Sygehus og medforfatter til studiet.

Efter 47 måneders medianopfølgning (16,7-60,5) demonstrerede kombinationsarmen en klinisk meningsfuld og statistisk signifikant forbedring af PFS sammenlignet med mono-immunterapi (HR=0,62; 95% CI 0,48-0,81; P = 0,0003) samt højere 12-, 24- og 36 måneders PFS-rater (76 versus 63 procent; 71 versus 56 procent; 68 versus 51 procent). På tidspunktet for data-cutoff var den mediane PFS ikke nået i kombinationsarmen, mens den var 39,3 måneder i mono-immunterapiarmen.

Potentiel ny standard

Da CheckMate 8HW blev designet, var kemoterapi fortsat standardbehandling til patienter med mKRC med MSI-H/dMMR. Siden er kemoterapi blevet erstattet med enkeltstofs-immunterapi. Herhjemme har Keytruda (pembrolizumab) siden september 2021 været standard i første linje til patientgruppen på baggrund af PFS-data fra fase III-studiet KEYNOTE-177.

Onkologisk Tidsskrift: Vil de nye resultater fra CheckMate 8HW betyde, at kombinationsimmunterapi kommer til at erstatte enkeltstofs-immunterapi som standard førstelinjebehandling ved mKRC med MSI-H/dMMR? 

”Der er en betydelig forskel i PFS hos de patienter, der fik enkeltblokade og patienter, der fik dobbeltblokade i CheckMate 8HW. Den forskel skal holdes op imod risikoen for bivirkninger og de ekstra omkostninger, der er ved at give mere immunterapi. Der er flere bivirkninger ved dobbeltblokade, men vi er med tiden blevet gode til at identificere og behandle bivirkningerne i god tid, så vi frygter dem ikke på samme måde i dag. Så alt i alt peger data på, at dobbeltimmunterapi har en betydelig klinisk værdi for patienterne. Det ser ud til at være en rigtig, rigtig god behandling. Og det taler yderligere for behandlingen, at patienternes livskvalitet var den samme, om de fik enkelt- eller dobbeltblokade,” siger Lars Henrik Jensen. 

”Men det er som altid processen i Medicinrådet, der afgør, hvorvidt det bliver en behandling, vi kommer til at kunne tilbyde som standard herhjemme. Og her spiller langtidsopfølgning med data for samlet overlevelse og prissætning i reglen en afgørende rolle. Vi inkluderede den første patient i studiet her i Vejle i september 2019, så overlevelsesdata må snart være på trapperne. Måske bliver de lagt frem på ASCO til sommer.” 

Onkologisk Tidsskrift: I Danmark får patienter med MSI-H/dMMR mKRC pembrolizumab som standard, men i CheckMate 8HW sammenlignes effekten af dobbeltimmunterapi med effekten af nivolumab monoterapi. Er det rimeligt at antage, at de pembrolizumab og nivolumab er ’interchangeable’?

”Nivolumab og pembrolizumab er ikke sammenlignet direkte over for hinanden. Men ser vi på effekten af de to PD-1-hæmmere på tværs af kræftformer, så er det rimeligt at antage, at der er tale om en klasseeffekt – vi må anse dem for at være ligeværdige stoffer. Så jeg mener bestemt godt, at vi med reference til data fra henholdsvis KEYNOTE-177 og CheckMate 8HW kan fastslå, at mono-immunterapi er bedre end kemoterapi, og at dobbeltblokade med immunterapi er bedre end at give immunterapi alene,” siger Lars Henrik Jensen.  

”Når det er sagt, kan vi ikke holde resultater fra KEYNOTE-177 og CheckMate 8HW direkte op imod hinanden. Populationerne i de to studier er ikke helt de samme.”

Effekt på tværs af subgrupper

I CheckMate 8HW blev patienter med mKRC med MSI-H/dMMR randomiseret 2:2:1 til enten nivolumab plus ipilimumab (nivo-ipi, n=354), nivolumab alene (nivo, n=353) eller kemoterapi (± targeteret behandling). Patienterne fik behandling til progression eller uacceptabel toxicitet (alle arme) eller i maksimalt to år (nivo ± ipi-armene). Patienter, der progredierede på kemoterapi, kunne krydse over i nivo-ipi-armen.

Udover de allerede refererede outcomes viser data, at den objektive responsrate (ORR) var signifikant højere med nivo-ipi versus nivo alene (71 procent versus 58 procent; P = 0,0011).

I abstractet oplyses det, at der ikke identificeret nye sikkerhedssignaler. Behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) af enhver grad blev observeret hos 81 procent af patienterne i nivo-ipi-armen versus 71 procent i nivo-armen, mens grad 3-4 TRAEs sås hos henholdsvis 22 procent og 14 procent. I løbet af studieperioden blev der rapporteret to dødsfald i nivo-ipi-armen og ét dødsfald i nivo-armen. 

”Det bliver rigtig interessant at se data efter endnu længere tids followup. En stor andel af de patienter, som får dobbeltblokade fremtræder kræftfrie i årevis. Det er spændende at se, hvor længe det holder – hvornår indtræffer det berømte plateau på overlevelseskurven? Og hvad gør vi så med de patienter, der får recidiv? Skal de genbehandles med immunterapi? Det er et stort og ubeskrevet kapitel,” siger Lars Henrik Jensen.  

Onkologisk Tidsskrift: Kan I ud fra de nuværende data sige, om der er subgrupper af patienter med mKRC med MSI-H/dMMR, der med fordel kan nøjes med at få enkeltstofs-immunterapi?

”Vi har diskuteret, om eksempelvis lokaliseringen af metastaser har betydning for, om patienterne skal  have enkelt- eller dobbeltblokade. Men subgruppedata fra CheckMate 8HW viser, at stort set alle subpopulationer er bedst tjent med at få dobbeltblokaden. Det gælder også uanset om de er RAS- eller KRAS-muterede. Og uanset alder. Så i udgangspunktet er der ingen patienter, hvor enkeltblokaden er tilstrækkeligt,” siger Lars Henrik Jensen.

”Studiet har kun inkluderet patienter med performance status 0 eller 1, så vi mangler data på patienter, som har dårligere performance status. Allerede i dag, hvor vi behandler med enkeltstofs-immunterapi, kan vi være meget i tvivl om, hvorvidt vi skal sætte en patient med performance status 2 i behandling med immunterapi.” 

Flere svar på vej

De data fra CheckMate 8HW, som blev rapporteret sidste år (nivo-ipi versus kemoterapi) omhandlede alene tidligere ubehandlede patienter. De opfølgende data, som netop er blevet offentliggjort, inkluderer ligeledes patienter, som har modtaget én eller flere tidligere linjer kemoterapi forud for inklusioni studiet. Således fik 55 procent af patienterne i nivo-ipi-armen behandlingen i første linje setting, mens det gjaldt for 52 procent af patienterne i nivo-armen.

Onkologisk Tidsskrift: I de offentliggjorte effektdata skelnes der umiddelbart ikke imellem, om patienterne har fået behandlingen i første linje eller senere. Men den skelnen har vel stor relevans i forhold til at kunne tolke data korrekt?

”Ja, det har den. Og vi diskuterer i forfattergruppen, hvordan vi kan komme det nærmere. Data bliver hurtigt spinkle, hvis vi opdeler dem yderligere. Men det er noget, vi kommer til at se på i de kommende opdateringer fra studiet. Så vi skulle gerne blive klogere på det i de kommende måneder og år,” siger Lars Henrik Jensen.

Tre danske hospitaler har bidraget med patienter i CheckMate 8HW. Det gælder Odense Universitetshospital, Herlev hospital og Vejle Sygehus. Vejle Sygehus har alene inkluderet 24 patienter i studiet.