Overlæge: Flere nye behandlingsmål ved småcellet lungekræft indvarsler muligt paradigmeskifte

Småcellet lungekræft (SCLC) har manglet effektive behandlingsalternativer til kemoterapi. Stort set alle forsøg har fejlet, men nu er der lovende nye muligheder på vej.

”De seneste års udvikling giver grund til nogen optimisme,” siger Seppo W. Langer, overlæge på Rigshospitalets kræftafdeling. Han har bidraget til flere kliniske studier på målrettede behandlinger af småcellet lungekræft (SCLC). Han er desuden leder af sektionen for neuroendokrine karcinomer i Rigshospitalets European Neuroendocrine Tumor Center of Excellence.  

SCLC, der er en neuroendokrin kræftform, har en udtalt tendens til at udvikle resistens over for kemoterapi, hvilket har gjort behovet for et behandlingsalternativ eller –supplement særligt presserende.

”Derfor har det været skuffende, at hverken immuncheckpoint-hæmmere eller målrettet behandling har kunnet levere samme effekt ved SCLC, som man har set ved ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), hvor der reelt har været tale om et paradigmeskifte i behandlingen.”

I løbet af de seneste 20 år er det kun få nye lægemidler til SCLC, der har fundet vej ind i behandlingsrepertoiret, herunder eksempelvis topotecan, amrubicin og lurbinectedin – alle med begrænset effekt og anvendelsesområde og slet ikke i nærheden af at kunne udkonkurrere den platinbaserede kemoterapi.

”De senere år er der dog sket fremskridt i forståelsen af sygdommen, der kan ændre måden, vi behandler den på,” siger Seppo W. Langer.

Nyt behandlingsmål skaber begejstring

Neuroendokrine karcinomer – og især SCLC – udtrykker ofte, og ret selektivt, proteinet DLL-3 på celleoverfladen, og det kan muligvis blive et vigtigt fixpunkt for udvikling af ny og  mere målrettet medicin mod disse kræftformer.

Det anslås, at omtrent 80 procent af SCLC-tilfælde, især SCLC-A-undertypen, har DLL-3. Andre neuroendokrine karcinomer, såsom storcellet neuroendokrin lungekræft, Merkelcellekarcinom og gastroenteropancreatisk neuroendokrine karcinomer, har også i et vist omfang denne markør. DLL-3 er derfor et potentielt mål for flere typer af målrettet behandling, siger Seppo W. Langer.

”Om det bliver et paradigmeskifte, er endnu meget usikkert, men vi kan være på vej mod bedre og mere målrettede behandlinger for SCLC og andre neuroendokrine karcinomer. Indtil videre er platinbaseret kemoterapi dog stadig en uundgåelig del af behandlingen.

Flere DLL-3-behandlinger på trapperne

Den første DLL-3-målrettede behandling, der ifølge Seppo W. Langer for alvor syntes lovende i de indledende studier, var ROVA-T. Det er et antistof-lægemiddelkonjugat (ADC), hvor antistoffet binder sig til DLL-3 på SCLC-celleoverfladen, mens dets toksiske komponent leverer en cellegift direkte til kræftcellerne.

På trods af lovende tidlige resultater viste fase 3-studier dog, at effekten alligevel ikke var tilstrækkelig, og udviklingen blev derfor stoppet. På trods af skuffelsen med ROVA-T udvikles der fortsat nye ADC’er rettet mod SCLC.

”I de senere år har forskningen flyttet sig til nye måder at angribe DLL-3. Bi- og trispecifikke antistoffer, som både er målrettet DLL-3 og tiltrækker og aktiverer immunsystemet via binding til CD3 på T-cellerne, er under udvikling,” siger Seppo W. Langer og fortsætter:

”Tarlatamab, som er længst fremme, har allerede opnået FDA-godkendelse til brug ved SCLC. Udviklingen af DLL-3-målrettede antistofbehandlinger forventes derfor at accelerere, både for SCLC og for andre neuroendokrine karcinomer. Og der er aktuelt en række tidlige kliniske forsøg i gang med andre lignende antistofprodukter,” siger Seppo W. Langer.

Medicinske fremskridt kommer SCLC til gavn

Der er flere andre mulige tilgange til behandlingen af SCLC. Blandt andet er den avancerede CAR-T-celleterapi begyndt at nærme sig kliniske forsøg med neuroendokrine karcinomer (NEC) og SCLC som målgrupper.

Derudover tester man  nye radioligander, der er radioaktive stoffer, som indsprøjtes. De har et interessant potentiale, siger Seppo W. Langer.

”Som ved andre neuroendokrine tumorer er somatostatinreceptorer ofte overudtrykt ved SCLC og NEC, især receptortype 2 og 5. I daglig praksis anvendes somatostatinreceptor-bindende stoffer med koblede radioaktive isotoper helt rutinemæssigt til diagnostik og behandling af mere fredelige, såkaldte veldifferentierede neuroendokrine tumorer. Den seneste udvikling af radioligander, såsom satoreotide trizoxetan, har gjort behandlingen hurtigere og mere præcis. Disse stoffer testes derfor nu også ved SCLC,” siger Seppo W. Langer.

”Målrettet behandling med radioaktive stoffer har ud over præcisionsaspektet desuden den fordel, at den kan kombineres med for eksempel helkrops PET-skanning og kan dermed potentielt give meget præcise oplysninger og sygdomsudbredning og tidlig indikation på behandlingseffekt eller -svigt. Det kaldes theranostik.”