Nyt Nature-studie begejstrer: Afslører flere potentielle behandlingsmål i småcellet lungekræft
Et omfattende grundforskningsstudie i Nature har kortlagt hidtil ukendte fysiologiske egenskaber ved småcellet lungekræft (SCLC) og identificerer samtidig lovende nye behandlingsmål. Studiet kaster nyt lys over tumorernes biologi og kan potentielt bane vejen for nye behandlingsstrategier, siger overlæge Eric Santoni Rugiu.
"Det er et imponerende og omfattende studie fra et dygtigt forskerhold. Det har krævet enorme ressourcer at løfte arbejdet. De formår at afsløre flere nye aspekter i cellebiologien inden for denne aggressive cancertype samtidig med, at de identificerer mulige behandlingsmål. Resultaterne i dette studie gør, at jeg som patolog nu vil kigge på tumorvæv fra småcellet lungekræft med nye briller," siger Eric Santoni Rugiu, overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Patologi og professor på Institut for Klinisk Medicin på Københavns Universitet.
Han undersøger til daglig lungekræftbiopsier, hvoraf 10 til 15 procent er udtaget fra patienter med småcellet lungekræft.
I det nye studie har forskerne analyseret både humane og musemodeller af småcellet lungekræft ved hjælp af elektrofysiologiske, metaboliske og genetiske teknikker. Studiet afslører nye kendetegn ved både neuroendokrine (NE) og ikke-neuroendokrine (non-NE) tumorceller i SCLC – og peger på flere mulige behandlingsstrategier.
Elektrisk aktivitet som drivkraft i tumorprogression
Forskerne viser i studiet, at NE-celler i SCLC har aktionspotentialer ligesom neuroner og kommunikerer via elektriske ladninger. Samme egenskab blev ikke observeret i non-NE-celler i SCLC. Ved at hæmme den elektriske aktivitet med natriumkanal-hæmmeren tetrodotoxin (TTX) observerede forskerne en markant reduktion i tumorcellernes evne til at metastasere.
"Selvom det måske ikke er så overraskende, så er det første gang, at det bliver påvist, at neuroendokrine celler ligner visse neuroner – ikke kun morfologisk, men også funktionelt på grund deres elektriske aktivitet. Samtidig viser de, at man farmakologisk kan hæmme aktiviteten og dermed bremse spredningen," siger Eric Santoni Rugiu.
Kolinerg signalering som behandlingsmål
Forskerne fandt desuden, at NE-cellernes elektriske aktivitet blev aktiveret ved, at acetylcholin (ACh) stimulerede aktionspotentialer, altså den elektriske aktivitet, gennem nikotinerge acetylcholin-receptorer i cellerne. Det var særligt udtalt i tidlige stadier af tumorudviklingen, hvor mængden af kolinerge nervefibre i tumorvævet var særligt højt. Efterhånden som kræften udviklede sig, begyndte tumorcellerne dog selv at producere acetylcholin og opretholde deres elektriske aktivitet uden ekstern stimulering.
For at undersøge, om hæmning af denne elektriske aktivitet kunne bremse tumorprogression, anvendte forskerne også en anden eksperimentel metode, hvor en farmakologisk aktiverbar ionkanal (PSAM4) blev indsat i NE-celler. Når kanalen blev aktiveret med en specifik ligand, blev cellernes elektriske aktivitet hæmmet, hvilket førte til en signifikant reduktion i tumorvæksten i en SCLC-musemodel.
"Hvis man kunne oversætte resultatet her til mennesker, ville det være superinteressant," siger Eric Santoni Rugiu.
NE-celler har høj ATP-efterspørgsel
Den særlige elektriske aktivitet i NE-cellerne stiller store krav til deres energiforbrug. Forskerne fandt, at NE-cellerne i SCLC er markant mere afhængige af oxidativ fosforylering end andre aggressive kræfttyper, såsom pankreascancer, der primært benytter aerob glykolyse. Dette gør NE-cellerne særligt sårbare over for målrettet hæmning af mitokondrielle proteiner involveret i den mitokondrielle energiproduktion. Det kan åbne for nye behandlingsmuligheder.
En anden central observation var, at non-NE-celler i tumorvævet fungerede som metabolisk støtte for NE-cellerne. Non-NE-cellerne producerede og udskilte laktat, som NE-cellerne optog og brugte som energikilde. Denne mekanisme minder om den kendte astrocyt-neuron-laktat-shuttle i hjernen, hvor astrocytter understøtter neuroners høje energibehov ved at udskille laktat, som neuronerne derefter optager.
"Det er ganske fascinerende og overraskende, i hvor høj grad neuroendokrine tumorer imiterer, hvad der sker i hjernen. Det er en meget relevant opdagelse, som viser noget fundamentalt om tumorernes biologi. Som patologer kan vi blive i tvivl om, hvorvidt det nu også er neuroendokrine småcellede karcinomer, vi kigger på, når der skal stilles diagnose. Studiet her peger på, at det måske skyldes, at de neuroendokrine cancerceller er så tæt sammenvævet med non-NE-celler, at det nogle gange er svært at kategorisere lungekræfttumoren som neuroendokrin," siger Eric Santoni Rugiu.
Smertestillende bremser aktivitet
Den understøttende rolle, som non-NE-celler spiller i tumorvævet, er muligvis relevant som behandlingsmål. Som hypotesegenererende forsøg anvendte forskerne diclofenac, der er et velkendt smertestillende stof, til at hæmme transporten af laktat fra non-NE-celler til NE-celler. Hæmningen af laktat-udvekslingen resulterede i signifikant reduktion af energiproduktion og elektrisk aktivitet i NE-cellerne.
"Neuroendokrine celler har brug for støttecellerne til at producere den enorme mængde energi og opretholde deres elektriske aktivitet, hvilket er årsagen til, at de spreder sig så hastigt. Det kan man i princippet målrette med behandling, eventuelt ved at bremse udvekslingen af laktat," siger Eric Santoni Rugiu.
I forskningsartiklen opsummerer forfatterne, at SCLC’s aggressivitet er drevet af en selvforstærkende proces, hvor elektrisk aktivitet understøtter tumorens malignitet, samtidig med at non-NE-celler sikrer den nødvendige energiforsyning for at opretholde denne aktivitet.
"Elektrisk aktivitet aktiverer direkte det langsigtede spredningspotentiale og den metastatiske kapacitet i SCLC NE-celler. Mens kolinerg innervering (stimulering, red.) kan spille en vigtig rolle under tumorens initieringsfase, bliver NE-celler mere neuronale, efterhånden som SCLC skrider frem. Samtidig understøtter non-NE-celler metabolisk NE-cellernes elektriske aktivitet, hvilket fremmer en selvforstærkende loop af autokrin signalering og øget aggressivitet," lyder det i forskningsartiklen.