Medicinrådet blæser på det 4. princip

- først med nyheder om medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser


Forskning i bivirkninger af immunterapi halter bagefter

Ifølge professor Inge Marie Svane er der beskæmmende lidt forskning i bivirkninger af immunterapi, og det kan måske vise sig at have konsekvenser for effekten af behandlingen.  

Cancerimmunterapi breder sig til flere kræftformer og testes i forskellige sygdomsstadier og kombinationer, og igen i år havde studier i immunterapi en meget fremtrædende plads på de vigtigste symposier på de internationale onkologiske kongresser. Det bliver således fortsat mere klart, at immunterapi ikke alene viser imponerende resultater i avanceret melanom – hvor det hele startede –, men at behandlingsprincippet studie for studie manifesterer sig som standardbehandling på tværs af kræftformer. Især inden for ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), hoved-hals- nyre- og blærekræft har immunterapi allerede vist sit store potentiale. Det skorter altså ikke på studier i immunterapi, men til gengæld halter forskning i bivirkningerne til behandlingerne bagefter, fortæller Inge Marie Svane, professor og leder af Nationalt Center for Cancer Immun Terapi (CCIT-DK) på Herlev Hospital.

"Der er beskæmmende lidt forskning i bivirkningerne til immunterapi. For ganske nylig skulle jeg udarbejde en forskningsansøgning, og erfarede i den forbindelse, at der globalt set er utrolig få igangværende studier på området. Det er lidt som om, de fleste har slået sig til tåls med tingenes tilstand. Så det ser ud til, at vi selv er nødt til at trække i arbejdstøjet, hvis vi vil blive klogere," siger hun.  

Og der er grund til at blive klogere. Der er nemlig tegn på, at det ikke er alle patienter i behandling med checkpoint-inhibitorer, som har gavn af den bivirkningshåndteringsstrategi, der aktuelt benyttes.

Bivirkninger fra alle organer er forventelige

De bivirkninger, der risikerer at opstå under og efter et immunterapeutisk behandlingsforløb relaterer sig til aktiveringen af immunforsvaret, hvorfor der er tale om autoimmune bivirkninger. Bivirkningerne kan være en følge af, at de aktiverede T-celler krydsreagerer og angriber det normale væv. En anden – og mindre velundersøgt – forklaring er, at immunterapien sekundært booster dele af det antistofproducerende B-cellesystem, og på den måde øger produktionen af såkaldte autoantistoffer. Der er ydermere forskning, der peger i retning af, at niveauet af inflammatoriske signalstoffer øges ved behandling med immunterapi. 

Immunforsvaret er til stede i alle organer, og derfor kan immunterapien forårsage irritationstilstande i alle organer. Dansk Melanom Gruppe, anført af Lars Bastholt, Onkologisk Afdeling på Odense Universitetshospital har udviklet app’en ’ImmunTox’der indeholder opdateret viden om vurderingen og håndteringen af bivirkninger relateret til immunterapi med checkpoint-inhibitorer. ImmunTox inddeler bivirkningerne til de antistofbaserede immunterapier i ni kategorier:

  1. Hudtoksicitet
  2. Diarré/colitis
  3. Behandlingsrelaterede endokrinopatier
  4. Immunrelateret hepatotoksicitet
  5. Immunrelateret pulmonal toksicitet
  6. Okulær toksicitet
  7. Myocarditis
  8. Neuropati
  9. Immunrelateret nefrotoksicitet

 Det er ikke alle de oplistede bivirkninger, som forekommer ofte. F.eks. er myocarditis en sjælden, men meget alvorlig bivirkning til immunterapi.

"Kardielle bivirkninger ser vi heldigvis ikke særlig ofte. De er svære at opdage i tide, og hvis de opstår, har de en høj dødelighed. Det er desværre endnu ikke lykkedes at identificere de patienter, som er i særlig risiko for at få kardiovaskulære problemer. Det er ikke kun patienter, der i forvejen har kardiovaskulære problemer eller er meget syge af deres kræft, der udvikler kardielle bivirkninger – det kan ligeså vel være unge, der ikke er kendt med kardiovaskulær sygdom på forhånd," siger Inge Marie Svane.

Forskelle i bivirkninger på tværs af diagnoser

Om end behandling med checkpoint-inhibitorer i princippet kan forårsage irritationstilstande i alle organer, er der forskel på bivirkningsbilledet på tværs af de forskellige kræftdiagnoser. F.eks. har melanompatienter i behandling med immunterapi højere risiko for diarré, colitis og hudtoksicitet, end patienter med både nyre- og lungekræft har. Omvendt er melanompatienters risiko for at få immunrelateret pulmonal toksicitet lavere. Et nyt studie, der blev publiceret tidligere i år, antyder, at det varierede bivirkningsbillede også er korreleret til patienternes tumormutationsbyrde. 

"Vi har vidst i noget tid, at der er en sammenhæng mellem tumormutationsbyrden og sandsynligheden for at opnå effekt af en behandling med checkpoint-inhibitorer. Meget tyder på, at risikoen for at få bivirkninger ligeledes er korreleret til tumormutationsbyrden. Det stemmer overens med det vi ser i den kliniske praksis. Således ser vi flest bivirkninger hos patienter med metastaseret melanom, som er den gruppe patienter, der har den tungeste tumormutationsbyrde, efterfulgt af patienter med ikke-småcellet lungekræft og hoved-halskræft. Og så følger andre kræftformer såsom nyre-, ovarie- og brystkræft," siger Inge Marie Svane.

De forskellige checkpoint-inhibitorer har desuden bivirkningsprofiler, der adskiller sig lidt fra hinanden. Ved behandling med CTLA4-antistoffer er det således colitis, endokrinopatier og hudtoksicitet, der generelt er de mest dominerende bivirkninger, mens det for PD-1- og PD-L1-antistoffer i langt højere grad er pneumonitis, påvirkning af skjoldbruskirtlen og hudafblegning, der dominerer billedet. Omkring 30 procent af de melanom-patienter, som er i behandling med en PD-1/PD-L1-antistoffer, får afblegning af huden, mens 10-15 procent får reduceret skjoldbruskkirtelfunktion, og vil have behov for erstatningshormon.

"Vi ved endnu ikke, om de autoimmune bivirkninger er vedvarende, eller om de forsvinder på sigt. Men det tyder på, at en del af bivirkningerne varer ved længe. Vi ved for eksempel, at en del patienter døjer med smerter og ømhed i led og muskler i år efter, at behandlingen er afsluttet," siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

"Jeg havde for nylig den første tre-måneders opfølgningssamtale med en melanompatient, som havde fået adjuverende immunterapi. Og det var tydeligt at høre på hende, at hun fortsat havde en del bivirkninger til behandlingen, som gik hende på. Det var en øjenåbner. Det handler om livskvalitet – især for de adjuverende patienter, som måske i virkeligheden sagtens kunne have undværet at få behandlingen."

Der er ikke lavet direkte sammenligner af bivirkningsprofilerne i forskellige terapeutiske settings. Formelt lyder udmeldingen, at bivirkningsbyrden ikke varierer afhængig af, om behandlingen gives i adjuverende, eller metastatisk setting. Inge Marie Svanes erfaring fra klinikken er dog, at der synes at være en tendens til at visse bivirkninger er hyppigere i den adjuverende setting.

"Det er en observation, som godt kan give mening. Fordi de patienter, som får adjuverende immunterapi, er generelt yngre og de er ikke syge, og derfor er deres immunforsvar mere aktivt. Det er et område, vi gerne vil undersøge nærmere," siger hun.

Kombinationsbehandlingen er bivirkningstung

CTLA4-antistoffer er generelt associeret med flere bivirkninger, end PD-1- og PD-L1-antistoffer er. En meta-analyse, der har sammenlignet bivirkninger ved de forskellige checkpoint-inhibitorer, antyder desuden, at ét PD-1-antistof er associeret med flere bivirkninger end det andet. Analysen skal dog læses med forbehold. 

Tabellerne nedenfor viser effekt og bivirkningsfrekvens for forskellige checkpoint-inhibitorer ved metastatisk melanom:

CTLA4-inhibitorer

Effekt Bivirkninger
15-20 pct. af patienterne har effekt 20-25 pct. af patienterne får alvorlige bivirkninger

PD-1/PD-L1-inhibitorer

Effekt  Bivirkninger
30-35 pct. af patienterne har effekt 5-7 pct. af patienterne får alvorlige bivirkninger

Kombineres to checkpoint-inhibitorer øges både effekten og frekvensen af bivirkninger:  

CTLA4-inhibitor + PD-1/PD-L1-inhibitor

Effekt Bivirkninger
Ca. 60 pct. af patienterne har effekt Knap 50 pct. af patienterne får alvorlige bivirkninger

Ved behandling med kemoterapi er det typisk sådan, at de patienter, som ikke får alvorlige bivirkninger efter de første tre-fire behandlingsserier, med overvejende sandsynlighed går igennem hele behandlingsforløbet uden de store gener. Samme mønster ses ikke ved immunterapi, men efterhånden er det dog lykkedes at få et nogenlunde overblik over, hvornår bivirkningerne til behandlingen almindeligvis opstår.

"Typisk vil bivirkningerne følge en bue-formet kurve. Ved brug af enkeltstofs-behandlingerne ved vi, at nogle bivirkninger almindeligvis indtræffer tidligt, mens andre følger senere. Ved kombinationsbehandlingerne er bivirkningsmønsteret langt mere vilkårligt. Her kan patienterne opnå en hvilken som helst bivirkninger efter første behandlingsserie," siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

"Jo mere immunterapi en patient får, des større er risikoen for, at bivirkningerne indtræffer tidligt i forløbet. Det betyder ikke, at de ikke også kan opstå sent. Vi har eksempler på, at bivirkningerne først indtræffer, når behandlingen er afsluttet. Det har vi f.eks. observeret hos melanompatienter, som har fået adjuverende behandling med et PD-1-antistof. Det er vigtigt, at vi har snor i patienterne, da alvorligheden af bivirkningerne ikke bliver mindre, fordi de opstår efter endt behandling. De kan stadig udvikle sig livstruende."

På CCIT-DK pågår aktuelt et tiltag, hvor melanompatienter, som har modtaget adjuverende behandling, bliver indkaldt til konsultation hos en onkolog henholdsvis tre og seks måneder efter endt behandling. Under normale omstændigheder ville det alene være plastikkirurgerne, som havde opfølgende samtaler med disse patienter. De opfølgende konsultationer fokuserer netop på, om patienterne fortsat oplever eller har fået nye bivirkninger til den immunterapeutiske behandling. Eventuelle bivirkninger registreres i en dertil udviklet database.

"Det er vigtigt, at vi bliver klogere på langvarige bivirkninger i patientgruppen. For her er tale om patienter, som i princippet er raske og har en normal tilværelse med arbejde og fritidsbeskæftigelser. Vi behandler dem kun for at forebygge, at deres sygdom genopstår. Så for dem kan det at leve med kroniske bivirkninger såsom træthed og dårlig tarmfunktion være meget indgribende og invaliderende – for de er vant til at være raske og have det godt. Patienter, der lever med en livstruende sygdom, har en langt større accept af bivirkninger," siger Inge Marie Svane.   

For nuværende findes der ingen redskaber til at selektere de patienter, som vil have gavn af adjuverende immunterapi. Det betyder de facto, at en stor del af patienterne er overbehandlede.  

Sammenhæng mellem bivirkninger og langtidsoverlevelse

Der er publiceret femårsdata på monoterapi i første linje med checkpoint-inhibitorer i henholdsvis melanom (Keynote-006) og NSCLC (Keynote-024). Sidstnævnte blev præsenteret på årets ESMO-kongres. Keynote-024 har undersøgt PD-1-antistoffet Keytruda (pembrolizumab) som førstelinje monoterapi til metastatisk NSCLC over for platinbaseret-kemoterapi. Fem år efter behandlingsstart havde patienterne i den eksperimentelle arm fortsat en signifikant forbedret overlevelse. Det er de hidtil længste opfølgningsdata på immunterapi i første linje til patienter med NSCLC.

Foruden at demonstrere OS-fordel, viser langtidsdata på de immunterapeutiske behandlinger, at der er en vis sammenhæng mellem langtidsoverlevelse og bivirkningsbyrde. Generelt lader det til, at patienter, som oplever bivirkninger til behandlingen, har en større chance for at få effekt.

"Det er også det, vi havde forventet at se. Bivirkningerne er tegn på, at immunforsvaret er aktiveret. Dog kan vi ikke konkludere, at det altid hænger sådan sammen. Vi har patienter, som ikke får bivirkning, men alligevel har effekt af behandlingen. Og vi har også patienter, som får bivirkninger, men ikke har effekt. Vi ved endnu ikke, hvorfor billedet er så vilkårligt. Og vi kan heller ikke forklare, hvorfor nogle patienter får bivirkninger, mens andre går fri,« siger Inge Marie Svane.

At PD-1/PD-L1-antistofferne som monoterapi er associeret med så få bivirkninger, gør det, ifølge Inge Marie Svane, vanskeligt at drage skråsikre konklusioner om sammenhængen mellem effekt og bivirkninger.

»Dengang vi alene kunne behandle med ipilimumab (CTLA4-antistof red.) var det let at se sammenhængen. For her havde vi at gøre med en behandling med en bivirkningsfrekvens på 25 procent. Ved PD-1- og PD-L1 antistofferne ligger bivirkningsraten så lavt, at det er svært at registrere samme entydige sammenhæng, og data er mere varierende," siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

"Vi ved dog fra kombinationsbehandling til melanom, at patienter, som var nødt til at afbryde behandlingen meget tidligt grundet alvorlige bivirkninger, faktisk samlet fik bedre klinisk effekt, end de patienter, der kunne forsætte behandlingen som planlagt. Det indikerer, at der i hvert fald hos udvalgte patienter er en kobling mellem graden af bivirkninger og chancen for effekt."

Omvendt afviser Inge Marie Svane, at der skulle være en sammenhæng mellem tidlig død og bivirkninger til immunterapi. Det er ganske få patienter, som dør af bivirkninger til immunterapi. Så få, at det på ingen måde kan være dem, der driver den forholdsvis høje mortalitetsrate, der kan registreres umiddelbart efter opstart af behandlingen med immunterapi i Keynote-006 og Keynote-024.

"Det, der får kurven til at falde brat i begyndelse, er med al sandsynlighed, at effekten af behandlingen med immunterapi som monoterapi først indtræffer efter noget tid. Der er ikke en umiddelbar effekt – ligesom vi ser det ved kemoterapi. Det tager tid at starte en immunreaktion op, som er kraftig nok til, at immunforsvaret kan begynde at gøre kål på kræftcellerne. I det tidsrum taber vi desværre nogle patienter, men det er altså ikke bivirkningerne, vi taber dem til," siger Inge Marie Svane.

Binyrebarkhormon er måske ikke altid det rigtige


Langt de fleste bivirkninger, der kan opstå til immunterapi, kan behandles. Det tyder på, at bivirkninger, som opstår i organer, der nemt restituerer, sjældent bliver permanente. Det gælder f.eks. hud og lever. Omvendt er bl.a. de endokrine og de neurologiske bivirkninger vanskelige at få bugt med.

Håndteringen af bivirkningerne til checkpoint-inhibitorer er ofte medicinsk i form af binyrebarkhormon, som virker hæmmende på inflammatoriske tilstande. Binyrebarkhormon har været førstevalg siden immunterapi blev taget i brug med den begrundelse, at det er en effektiv behandling, som tilsyneladende ikke reducerer effekten af immunterapien. Men sidstnævnte kan der, ifølge Inge Marie Svane, sås tvivl om.

"Vi har set på omkring 500 patienter, som fik leverpåvirkninger i forbindelse med immunterapi. Det viste sig, at de patienter, der fik de højeste kumulative doser binyrebarkhormon for at håndtere leverpåvirkningen, så ud til at have markant lavere effekt af immunterapien på deres cancer. Det tyder på, at vi skal være mere påpasselige med at give patienterne steroid over flere måneder. Vi risikerer, at de ikke får den ønskede anticancer effekt af behandlingen, og det kan jo i sidste ende være livstruende," siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

"I dag griber mange onkologer til steroid uden at gøre sig nærmere overvejelser herom, fordi der hersker en fortælling om, at behandlingen ikke gør nogen skade. Men så simpelt er det nok ikke. Vi er ved at undersøge, om det vil være en bedre strategi rimelig hurtigt at forsøge sig med et andet middel. Vi ved endnu ikke nok om de immunologiske mekanismer, vi kommer til at påvirke med steroid. Det skal vi have set nærmere på."

Som et led i at blive klogere på og udvikle en mere optimal bivirkningshåndteringsstrategi har man på Onkologisk afdeling, Herlev Hospital oprettet en såkaldt ImmunTox-enhed. Enheden har tilknyttet specialister fra de relevante specialer, som kan bidrage med erfaring, være med til at opdyrke ny viden om de forskellige bivirkninger, samt tage hånd om de patienter, der har været indlagt med alvorlige bivirkninger. Det er vigtigt, at vi sikrer os, at vi ikke taber disse patienter, når de overgår til et ambulant forløb, siger Inge Marie Svane.  

"Det gør vi blandt andet ved at sørge for, at patienterne får tilknyttet en ’anker-person’, som følger dem fra indlæggelse til ambulatorium og sikre, at der fortsat er styr på behandling af deres bivirkninger. Setuppet er samtidig en god anledning til at forske mere i, hvordan det går patienter, som har oplevet alvorlige bivirkninger, og hvordan bivirkningerne bedst håndteres," slutter hun.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift