Lovende overlevelsesdata bringer paradigmeskifte nærmere

WCLC: Det bispecifikke antistof ivonescimab forbedrer overlevelsen ved PD-L1-positiv avanceret NSCLC i kinesisk studie. Lungeonkolog Edyta Urbanska finder de nye data overbevisende, men peger på et afgørende forbehold.

For to år siden vakte det opsigt, da en interimanalyse af det kinesiske HARMONi-2-studie viste, at det bispecifikke PD-1/VEGF-antistof ivonescimab næsten fordoblede den mediane progressionsfri overlevelse sammenlignet med Keytruda (pembrolizumab) i første linje ved PD-L1-positiv avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).

Nu viser en ny interimanalyse fra samme studie, at PFS-gevinsten kan omsættes til en overlevelsesgevinst.

Median samlet overlevelse (OS) var 30,75 måneder med ivonescimab mod 22,57 måneder med pembrolizumab (HR 0,73; 95% CI 0,57-0,95; p=0,009).

OS-analysen er netop blevet præsenteret på verdenskongressen for lungekræft WCLC 2026 (abstract #OA14.01).

”Det er en markant og statistisk signifikant forbedring på omkring otte måneder, og data er nu endnu mere overbevisende end for to år siden. Men før vi kan tale om et egentligt paradigmeskifte i dansk praksis, er det vigtigt at se resultaterne bekræftet i en vestlig/global population,” siger Edyta Urbanska, lungeonkolog, ph.d. og master i personlig medicin ved Rigshospitalet.

Forskel på subgrupper

HARMONi-2 er et randomiseret fase III-studie, hvor tidligere ubehandlede patienter med lokalt avanceret eller metastatisk NSCLC, PD-L1 TPS ≥1 procent og uden EGFR- eller ALK-alterationer blev randomiseret 1:1 til ivonescimab eller PD-1-hæmmeren pembrolizumab.

Kontrolarmen afspejler derfor ikke fuldt ud dansk førstelinjepraksis, hvor monoterapi med PD-1-hæmmer kun gives til patienter med PD-L1 ≥ 50 procent. For patienter med PD-L1 ≥ 1 procent og < 50 procent er standardbehandlingen PD-1-hæmmer plus kemoterapi.

En subgruppeanalyse af HARMONI-2-studiet viser, at OS-gevinsten med ivonescimab var størst hos patienter med højt PD-L1-udtryk og hos patienter med planocellulær histologi.

Blandt patienter med PD-L1 TPS ≥50 procent reducerede ivonescimab risikoen for død med 42 procent (HR 0,58; 95% CI 0,38-0,89), mens reduktionen kun var 15 procent ved PD-L1 TPS 1-49 procent (HR 0,85; 95% CI 0,61-1,18).

Ved planocellulær histologi var HR for død 0,65 (95% CI 0,45-0,95), mens den var 0,79 (95% CI 0,55-1,14) ved ikke-planocellulær histologi.

”Det er interessant, at OS-signalet i HARMONi-2 ser særligt markant ud hos patienter med PD-L1 ≥50 procent og ved planocellulær histologi, selvom man selvfølgelig skal være forsigtig med at konkludere for meget ud fra subgruppeanalyser uden en formel interaktionstest,” siger Edyta Urbanska.

Undersøges i Vesten

For Edyta Urbanska er spørgsmålet nu, om resultaterne kan overføres til vestlige patienter.

”Det er ikke, fordi vi forventer, at ivonescimab ikke vil virke i en vestlig population. Det har vi ikke nogen grund til at tro. Men vi ved, at der kan være forskelle mellem asiatiske lungekræftpopulationer og vestlige lungekræftpopulationer,” siger Edyta Urbanska.

Hun peger blandt andet på, at EGFR-mutationer er langt hyppigere i asiatiske lungekræftpopulationer end i vestlige. Derudover har en metaanalyse peget på, at effekten af PD-1/PD-L1-baseret behandling kan variere mellem asiatiske og ikke-asiatiske populationer.

Der er i øjeblikket to igangværende globale fase III-studier, hvor ivonescimab undersøges i første linje i både vestlige og asiatiske populationer – HARMONi-7 og HARMONi-3.

HARMONi-7 ligner HARMONi-2 med den væsentlige forskel, at HARMONi-7 kun inkluderer patienter med høj PD-L1-ekspression (TPS ≥50 procent). Her sammenlignes ivonescimab med pembrolizumab i første linje ved metastatisk NSCLC.

I HARMONi-3 undersøges ivonescimab plus kemoterapi mod pembrolizumab plus kemoterapi i første linje ved metastatisk NSCLC uanset PD-L1-niveau.

Forskellige bivirkningsprofiler

I HARMONi-2 opstod der behandlingsrelaterede uønskede hændelser uanset grad hos 93,4 procent med ivonescimab mod 84,9 procent med pembrolizumab. Alvorlige behandlingsrelaterede hændelser forekom hos henholdsvis 29,9 og 21,6 procent.

Forskerne bag HARMONi-2 beskriver bivirkningsprofilerne som ”overvejende sammenlignelige”, men det er for unuanceret, mener Edyta Urbanska.

”Der ser ikke ud, som om der er kommet nye sikkerhedssignaler ved længere opfølgning, men jeg synes, det er vigtigt at nuancere påstanden om, at sikkerhedsprofilerne er ’overvejende sammenlignelige’. Ivonescimab medfører som forventet VEGF-relateret toksicitet, især hypertension og proteinuri, og i den aktuelle analyse var alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger numerisk hyppigere med ivonescimab end med pembrolizumab,” siger Edyta Urbanska.