"Resultaterne understøtter divarasib som en potentielt foretrukken KRAS G12C-hæmmer efter tidligere kemoterapi og immunterapi. Den klinisk væsentlige OS-gevinst gør studiet potentielt praksisændrende, men den fulde publikation skal afklare nogle spørgsmål om effekt og anvendelighed,” siger Edyta Urbanska.
Ny KRAS-hæmmer slår de etablerede konkurrenter ved fremskreden NSCLC
ESMO: Divarasib reducerede risikoen for død med 44 procent sammenlignet med sotorasib eller adagrasib ved fremskreden KRAS G12C-muteret NSCLC. Lungeonkolog Edyta Maria Urbanska påpeger skævheder i kontrolarmen og fravær af svækkede patienter, men mener stadig, at den øgede overlevelsesgevinst bør komme danske patienter til gode.
Next generation-KRAS- G12C-hæmmeren Divarasib forbedrede både progressionsfri og samlet overlevelse signifikant sammenlignet med de godkendte KRAS-hæmmere Lumykras (sotorasib) og Krazati (adagrasib) hos tidligere behandlede patienter med avanceret KRAS G12C-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC).
Median samlet overlevelse var 17,7 måneder med divarasib mod 12,0 måneder med sotorasib eller adagrasib, hvilket svarer til en hazard ratio (HR) for død på 0,56 (95% CI: 0,41-0,78; p=0,0005).
De nye resultater kommer fra det globale randomiserede fase III-studie Krascendo 1 (abstract #LBA5), som blev præsenteret ved det europæiske onkologiske selskabs årsmøde ESMO 2026.
Krascendo 1 er det første fase III-studie, der direkte sammenligner divarasib med de to allerede EMA-godkendte KRAS G12C-hæmmere. Forskerne bag studiet vurderer, at resultaterne etablerer divarasib som en ny standardbehandling til tidligere behandlede patienter med avanceret eller metastatisk KRAS G12C-muteret NSCLC.
Klinisk væsentlig også i Danmark
Edyta Maria Urbanska er lungeonkolog, ph.d. og master i personlig medicin ved Afdeling for Kræftbehandling, Rigshospitalet.
Hun er enig i den overordnede konklusion og påpeger, at den væsentligste nye viden i ESMO-abstractet er den randomiserede dokumentation for forbedret PFS og især samlet overlevelse sammenlignet med eksisterende målrettet behandling.
”Forskellen på 5,7 måneder i median OS er klinisk væsentlig i denne patientgruppe. Resultaterne understøtter divarasib som en potentielt foretrukken KRAS G12C-hæmmer efter tidligere kemoterapi og immunterapi. Den klinisk væsentlige OS-gevinst gør studiet potentielt praksisændrende, men den fulde publikation skal afklare nogle spørgsmål om effekt og anvendelighed.”
I Danmark vil patienter med KRAS G12C-muteret NSCLC, som får sygdomsprogression efter platinbaseret kemoterapi og immunterapi, typisk blive tilbudt docetaxel, hvis deres almentilstand tillader yderligere behandling, fortæller Edyta Maria Urbanska.
Både sotorasib og adagrasib har EU-markedsføringstilladelse, men sotorasib blev imidlertid ikke anbefalet af Medicinrådet i september 2022, primært på grund af usikkerhed om overlevelsesgevinsten sammenlignet med docetaxel og en vurdering af, at omkostningerne ikke stod mål med den dokumenterede effekt. Firmaet, der markedsfører adagrasib, har aldrig sendt en ansøgning til Medicinrådet, forlyder det fra rådet.
Edyta Maria Urbanska vurderer, at resultaterne fra Krascendo 1-studiet udgør et stærkt klinisk argument for, at divarasib bør vurderes på sit eget evidensgrundlag.
”En tidligere negativ anbefaling af et andet lægemiddel bør ikke i sig selv være afgørende for vurderingen af divarasib. De foreløbigt offentliggjorte resultater viser en forbedret progressionsfri overlevelse og en statistisk signifikant overlevelsesgevinst sammenlignet med de tidligere KRAS G12C-hæmmere. Det er særligt relevant, da usikkerhed om overlevelsesgevinsten og forholdet mellem effekt og pris indgik i Medicinrådets begrundelse for ikke at anbefale sotorasib.”
Nuværende dansk tilbud har begrænset effekt
I en dansk sammenhæng er det også vigtigt at vurdere effekten i forhold til den behandling, patienterne faktisk tilbydes, tilføjer Edyta Maria Urbanska.
”Krascendo 1 sammenligner divarasib med sotorasib eller adagrasib, men ikke direkte med docetaxel, som er den relevante danske standardbehandling, og som har begrænset effekt. Størrelsen af den kliniske gevinst i forhold til docetaxel kan derfor ikke aflæses direkte af studiet. En endelig anbefaling må dog baseres på de fulde studiedata og en vurdering af forholdet mellem klinisk gevinst og behandlingsomkostninger.”
Efter Medicinrådets ikke-anbefaling af sotorasib i 2022 fik Edyta Maria Urbanska besked om, at de ikke kunne søge om individuel adgang til behandlingen i de regionale råd.
”Vi har derfor ikke haft mulighed for at tilbyde KRAS-hæmmeren sotorasib via enkeltansøgning. Der kan til gengæld muligvis fremover blive mulighed for adgang til divarasib gennem et expanded access-program, men det er endnu uvist, om og hvornår en sådan ordning bliver tilgængelig i Danmark,” fortæller Edyta Maria Urbanska med henvisning til en amerikansk ordning, der muliggør udvidet adgang til divarasib.
Konsistente effektresultater
Effektresultaterne i Krascendo 1-studiet er konsistente, vurderer den danske lungeonkolog.
Det primære endepunkt var PFS. Efter en median opfølgningstid på 14,3 måneder var median PFS 9,8 måneder med divarasib mod 5,7 måneder i kontrolarmen.
Den objektive responsrate var ligeledes højere med divarasib. 58,4 procent responderede på behandlingen mod 32,3 procent med sotorasib eller adagrasib.
Der er dog også en række begrænsninger og uklarheder i studiet, som måske vil blive belyst i den endelige tidsskriftsartikel, mener Edyta Maria Urbanska.
”Kontrolbehandlingen var sotorasib eller adagrasib efter investigatorens valg, men fordelingen var meget skæv: 156 patienter fik sotorasib og kun 15 adagrasib. Den samlede randomiserede sammenligning er gyldig, men resultatet afspejler overvejende en sammenligning med sotorasib. Der kan derfor ikke drages tilsvarende sikre, særskilte konklusioner om divarasibs overlegenhed over for adagrasib.”
Svækkede patienter ikke medtaget
Edyta Maria Urbanska påpeger også, at studiet kun har medbragt relativt stærke lungekræftpatienter. Hun mener, at inklusionen af patienter med ECOG performance status 0–1 begrænser overførbarheden til mere svækkede patienter.
Behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3-4 forekom hos 24,6 procent af patienterne i divarasib-armen mod 34,5 procent i kontrolarmen. Alvorlige behandlingsrelaterede bivirkninger forekom hos henholdsvis 7,8 og 15,2 procent. Behandlingsrelaterede bivirkninger førte til permanent behandlingsophør hos 4,8 procent med divarasib mod 11,7 procent med sotorasib eller adagrasib. Svær diarre var mere udbredt i forsøgsarmen (9 % vs. 3 %), til gengæld var en række leverrelaterede blodprøver bedre hos dem, der fik den nye KRAS-hæmmer. Der blev ikke rapporteret behandlingsrelaterede dødsfald i nogen af grupperne.
Patienterne var desuden i behandling i længere tid med divarasib. Median behandlingsvarighed var 11,3 måneder mod 5,0 måneder i kontrolarmen.