Nyt bispecifikt antistof overgår Keytruda med længder ved avanceret PD-L1-positiv NSCLC

WCLC:  Det nye bispecifikke antistof ivonescimab fordobler den progressionsfrie overlevelse (PFS) sammenlignet Keytruda (pembrolizumab) ved avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) og et PD-1-udtryk på mindst 1 procent. Det er spændende resultater, der kan føre til ny praksis, hvis de bekræftes i en vestlig population, siger afdelingslæge Edyta Urbanska.

Resultaterne fra fase III-studiet HARMONi-2 blev præsenteret under Presidential Symposium (abstract #PL02.04) på verdenskongressen for lungekræft WCLC 2024, afholdt i San Diego, USA.

Studiet var på mange måder opsigtsvækkende. Forskerne havde sammenlignet ivonescimab, der binder til både PD-1 og VEGF, med PD-1-hæmmeren pembrolizumab. I studiet blev behandlingerne givet i førstelinje i en population af 398 patienter med avanceret PD-1-positiv (TPS ≥1 procent) NSCLC uden ALK og EGFR-forandringer.

I den samlede patientpopulation klarede ivonescimab sig markant bedre end pembrolizumab med tæt på en fordobling af den mediane PFS. Det viser den første interim analyse af studiet. Der er endnu ikke modne data på samlet overlevelse (OS), men trenden er positiv.

”Præsentationen blev modtaget meget positivt (på kongressen, red.), og PFS-forskellen blev kaldt ”really striking" under diskussionen. Den fordelagtige effekt blev set i alle subgrupper af patienter på tværs af PD-L1-udtryk, adeno- og planocellulære karcinomer, og med eller uden hjernemetastaser. Studiet var godt designet med vurdering af uafhængige bedømmere (BICR). Derudover bygger studiet på præ-kliniske og kliniske data, der viser, at VEGF-blokade øger effekten af PD-L1-hæmmere,” siger Edyta Urbanska, der overværede præsentationen af resultaterne på kongressen.

Hun er lungeonkolog, ph.d. og master i personlig medicin på Rigshospitalets kræftafdeling.

Kan føre til praksisændring

I studiet indgår kun kinesiske patienter, og en metaanalyse har vist, at effekten af blandt andet PD-1-hæmmere er større hos asiatere end europæere, hvilket kan påvirke resultatets overførbarhed. Alligevel er studiet meget lovende, og kan føre til en praksisændring i Vesten, hvis data bekræftes, siger Edyta Urbanska.

”Hvis data fra HARMONi-2 bekræftes i forhold til OS og i andre populationer end østasiatiske, kan det føre til en praksisændring i behandlingen for patienter uden EGFR/ALK-alternationer. Det er ellers en patientgruppe, som har haft den samme behandling siden 2016 (hvor pembrolizumab blev standard i Vesten, red.),” siger Edyta Urbanska.

Hun understreger, at behandlingen især vil være relevant for lungekræftpatienter med planocellulært karcinom, hvor PD-1-hæmmere ikke virker særlig godt. Det er en patientgruppe som lige nu har ret begrænsede behandlingsmuligheder.

Den ansvarlige forsker bag studiet, Caicun Zhou, lungeonkolog ved Shanghai Pulmonary Hospital i Kina, var selv meget positivt stemt over resultaterne. Han udtaler i en pressetekst udsendt af WCLC: 

"Resultaterne fremhæver ivonescimabs potentiale som ny standardbehandling."

Fordobling af PFS

I studiet modtog patienterne enten ivonescimab (20 mg/kg) eller pembrolizumab (200 mg) hver tredje uge. Ved den planlagte interimanalyse viste ivonescimab en median PFS på 11,14 måneder, hvilket er signifikant længere end de 5,82 måneder observeret i pembrolizumab-armen.

Det giver patienterne i ivonescimab-armen 49 procent mindre risiko for progression eller død (stratificeret HR=0,51; 95 % CI, 0,38 til 0,69; p<0,0001).

Selvom resultatet er lovende, så undrer det Edyta Urbanska, at pembrolizumab ikke har større effekt, end der rapporteres i studiet.

”Vi har set i det oprindelige anerkendte pembrolizumab-studie fra 2016, at pembrolizumab gav en PFS på 10 måneder. Så, hvorfor opnår patienterne kun en PFS på fem til seks måneder i dette studie?” siger hun.

Forskellen kan måske forklares ved, at 2016-studiets population havde en PD-1-udtryk på mindst 50 procent, hvilket giver en større effekt af checkpoint-hæmmeren. Halvdelen af populationen i HARMONi-2 havde et udtryk af PD-1 på mindre end 50 procent. 

I Danmark er pembrolizumab dog kun anbefalet til patienter med et udtryk på 50 procent eller over.

”Hvis det skal blive relevant til danske patienter og erstatte pembrolizumab, bliver vi nok nødt til at se data på vestlige patienter med et udtryk på mindst 50 procent,” siger Edyta Urbanska.

Sammenlignelig bivirkningsprofil

Sikkerhedsprofilerne for begge behandlinger var sammenlignelige, uden at der blev identificeret nye sikkerhedssignaler for ivonescimab udover hypertension og proteinuri, som er velkendte bivirkninger relateret til angiogenese-inhibitorer og VGFR-blokade.

Behandlingsrelaterede alvorlige bivirkninger (TRSAE'er) forekom hos 20,8 procent af patienterne, der fik ivonescimab, og 16,1 procent af dem, der fik pembrolizumab. Grad ≥3 immunrelaterede bivirkninger var også ens mellem de to grupper. Hos patienter med planocellulært karcinom var behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 eller højere sammenlignelige mellem de to grupper.

Ivonescimab er et humaniseret tetravalent bispecifikt antistof, og det første i sin klasse. In vitro undersøgelser har vist, at ivonescimab har binder til PD1 og VEGF. Flere fase III-studier med ivonescimab monoterapi og kombinationsbehandling ved NSCLC er i gang.

På den amerikanske kræftkongres ASCO, afholdt i juni 2024, blev fase III-studiet HARMONi-A præsenteret. Her var populationen også NSCLC-patienter. I dette HARMONI-studie havde patienterne dog EGFR-mutationer. Efter en median opfølgningstid på 7,89 måneder viste resultaterne, at median PFS var 7,1 måneder (95 % CI 5,9-8,7) i ivonescimab-armen versus 4,8 måneder (95 % CI 4,2-5,6) i placebo-armen (en forskel på 2,3 måneder; HR=0,46, 95 % CI 0. -0,62; p < 0,001).