Gavreto har vedvarende effekt mod solide tumorer med RET-fusioner

ASCO: Gavreto (pralsetinib) har robust og vedvarende antitumor effekt på solide tumorer med RET-fusioner på tværs af kræftformer. Derudover er behandlingen tålelig. 

Det viser nye data fra det store internationale fase I/II-studie, ARROW, som er blevet præsenteret på den amerikanske kræftkongres ASCO 2021 (abstrakt #3079).

I studiet indgik tungt forbehandlede kræftpatienter med flere RET-fusionspositive avancerede tumorer. 

Mere end halvdelen af ​​patienterne opnåede objektiv tumorrespons, og 89 procent af de evaluerbare patienter opnåede tumorsvind uanset RET-fusionspartner. 

"Disse data fremhæver behovet for at teste bredt for RET for at identificere kandidater, der kan have gavn af pralsetinib," udtalte Vivek Subbiah under sin præsentation af resultaterne. Han er lektor og leder af the Clinical Center of Targeted Therapy på The University of Texas MD Anderson Cancer Center. 

Respons på tværs af kræftformer

Patienterne modtog pralsetinib, der er en selektiv RET-hæmmer, oralt i en dosis mellem 30 til 600 mg dagligt eller to gange dagligt i fase I-eskaleringsarmen, som nu er afsluttet. Fase II-dosisekspansionsarmen har undersøgt 400 mg pralsetinib oralt dagligt, og forsøget er ikke afsluttet endnu.

For de 21 patienter med RET-fusionspositive faste tumorer, der indgik i studiet, var primærtumor i lunger men ikke NSCLC, n = 4; bugspytkirtel, n = 3; colon, n = 3; cholangiocarcinom, n = 3; ukendt primær [UP], n = 2; andet, n = 6.

Samlet set havde 11 patienter, altså 52 procent af deltagerne, modtaget to eller flere tidligere behandlingslinjer for metastatisk sygdom. 

De mest almindelige RET-fusionspartnere var CCDC6 og KIF5B (dækkede hver især 24 procent af patienterne), NCOA4 (19 procent), andre (10 procent) og ukendte (24 procent). 

To patienter med tyktarmskræft blev udelukket fra effekt-analyse på grund af andre drivermutationer (KRAS, PIK3CB).

De primære endepunkter i ekspansionsarmen var den samlede responsrate (ORR). Sekundære endepunkter inkluderede varighed af respons, progressionsfri overlevelse, samlet overlevelse, klinisk fordelsrate (CBR) og sygdomskontrolrate (DCR).  

Hos de 19 patienter, som indgik i effektanalysen, var der:

• En ORR på 53 procent (95% CI, 29-76 procent) med en komplet responsrate på 11 procent og en delvis responsrate på 42 procent.
• 5 patienter (26 procent) med stabil sygdom
• 4 patienter (21 procent) med progressiv sygdom.
• CBR var 68 procent (95% CI, 43-87 procent)
• DCR var 79 procent (95% CI, 54-94 procent).

Respons blev observeret på tværs af flere tumortyper, inklusive tre patienter med kræft i bugspytkirtlen. En af disse patienter havde en komplet respons på 20,8 måneder.

I alt var der to patienter med ukendte primære tumorer, to patienter med cholangiocarcinom, en patient med en mesenchymal tumor, en med en spytkanaltumor og en med en lungecarcinoid tumor opnåede respons.

Medianalderen på patienterne var 55 år (interval, 31-71), og 62 procent var kvinder. Der var 19 procent af patienterne med metastaser i centralnervesystemet. Den mest almindelige tumortype var lungekræft hos 19 procent af patienterne. 

”Det bemærkes, at ni patienter havde faste gastrointestinale kræftformer med begrænsede behandlingsmuligheder, der omfattede bugspytkirtel-, kolangiocarcinom- og tyktarmskræft - tre af hver,” sagde Subbiah under præsentationen.

”Den mest almindelige RET-fusionspartner var CCDC6 og KIF5B. [33 procent af] patienterne havde tidligere fået en multikinasehæmmer, 86 procent af patienterne havde tidligere fået kemoterapi, og 10 procent af patienterne havde tidligere fået immunterapi. ” 

Der var otte patienter, der havde fået strålebehandling tidligere eller kræftrelateret kirurgi. Median tidligere behandlingslinjer var to (interval, 1-9). Der var 13 patienter (62 procent), der fik en eller to linjer, 29 procent, der modtog tre eller flere, og 10 procent, der ikke fik nogen.  

God bivirkningsprofil

Desuden var pralsetinibs sikkerhedsprofil i overensstemmelse med tidligere rapporterede data i den samlede sikkerhedspopulation og viste ingen nye sikkerhedssignaler.  

For de 21 patienter, der kunne vurderes for sikkerheden, var de fleste behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE'er) grad 1 eller 2. 

De mest almindelige bivirkninger af klasse A var forøget alaninaminotransferase med 43 procent, øget aspartataminotransferase ved 38 procent og neutropeni og anæmi begge ved 33 procent. Grad 3 eller flere AE'er var oftest neutropeni ved 29 procent, anæmi ved 19 procent og trombocytopeni og hypertension begge ved 10 procent. TRAEs førte til, at en patient ophørte med pralsetinib, og otte patienter (38 procent) havde dosisreduktion.

FDA godkendte pralsetinib baseret på resultaterne af ARROW-studiet for voksne og børn og unge, 12 år eller derover, med avanceret eller metastatisk RET-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft eller RET-fusionspositiv skjoldbruskkræft. Dette forsøg registrerer stadig patienter med anden RET fusionspositive faste tumorer.