Ny viden om resistens mod kinasehæmmere

Ny forskning afslører, hvorfor kræftpatienter holder op med at reagere på kinase-blokerende lægemidler, og hvorfor kræften herefter kommer endnu stærkere tilbage. Undersøgelsen viser blandt andet, at ’gatekeeper’-mutationer gør kinaser mere aktive ved at destabilisere dem i deres inaktive form.

I den nye undersøgelse, som er publiceret i Proceedings of the National Academy of Sciences, fokuserede forskerne på fibroblast-vækstfaktorreceptorer (FGFR'er), som er en familie af kinaser, der hyppigt muterer i forskellige kræftformer, herunder lunge- og blodkræft. Behandling af FGFR-relaterede kræftformer kan involvere brug af receptortyrosinkinasehæmmere, der kan være meget effektive, men har den ulempe, at nogle patienter bliver resistente over for behandlingen og oplever aggressive tilbagefald, der er sværere at behandle. Ved at bruge en flerstrenget tilgang, herunder kinaseaktivitets-assays og NMR-spektroskopi og computersimuleringer, studerede forskerne FGFR-kinaser, der huser to forskellige gatekeeper-mutationer for at finde ud af, hvordan kinasen gøres mere aktiv af gatekeeper-mutationerne.

Kinaser skal konvertere fra en inaktiv til aktiv tilstand for at kunne fungere, og tidligere forskning tyder på, at gatekeeper-mutationer påvirker kinasens aktive tilstand ved at styrke og stabilisere en såkaldt ’hydrofobisk (vandafvisende) rygsøjle’, der forbinder forskellige områder i kinasen. Men forskerne bag den nye undersøgelse opdagede, at gatekeeper-mutationerne af FGFR-kinasen faktisk påvirker den inaktive tilstand af kinasen og destabiliserer den ved at svække den hydrofobe rygsøjle, og derfor tillader kinasen at skifte til den aktive form.

"Denne skelnen – at gatekeeper-mutationer påvirker kinasens inaktive tilstand og destabiliserer den – er vigtig, fordi vi generelt ønsker, at receptortyrosinkinaser skal holdes i den inaktive tilstand. At skifte til den aktive tilstand vil normalt være dikteret af eksterne signaler som hormoner, ikke kinasen i sig selv. Men hvis gatekeeper-mutationer destabiliserer kinasen og flytter den til dens aktive form, kan dette forklare, hvorfor nogle kræftformer kommer stærkere tilbage,” siger Yingkai Zhang, der er professor i kemi ved New York University og Simons Center for Computational Physical Chemistry og studiets co-senior forfatter, i en pressemeddelelse. 

Resultaterne kan potentielt bruges til at hjælpe klinikere med at vælge førstelinjebehandling og for eksempel overveje om en cocktail af lægemidler kan være mere effektiv til at forhindre tilbagefald. Forskerne håber også, at deres resultater kan bruges i udviklingen af nye kræftlægemidler. En vej, de udforsker, er at finde andre steder i kinasen end den hydrofobe lomme, som lægemidler kan binde sig til.