Leder af dansk senfølgeklinik advarer mod omdiskuteret kølehandske-studie

Handskekøling og kompression forebygger kemoterapi-inducerede nerveskader, konkluderer tyske forskere bag studie, der har skabt debat om onkologiske retningslinjer. Men ifølge danske-internationale neuropatiforskere bygger konklusionen i POLAR-studiet på et metodisk svagt studiedesign og kan vildlede klinisk praksis.

I et Letter to the Editor retter Lise Ventzel, afdelingslæge, klinisk lektor og leder af senfølgeklinikken på Vejle Sygehus, sammen med kolleger fra Spanien og Italien kritik af det omdiskuterede POLAR-studie, udgivet i JAMA Oncology.

“Vi er dybt bekymrede over de konklusioner, der drages i dette studie, da de kan føre til vildledende kliniske beslutninger, hvis de accepteres som evidens for disse behandlinger,” lyder det i kritikernes Letter to The Editor.

Forfatterne peger på risikoen for, at patienter på baggrund af POLAR-studiet tilbydes kølebehandlinger, som ikke reelt ændrer forløbet af kronisk neuropati.

“Vi tog initiativet til brevet, fordi studiet og resultaterne blev taget op til diskussion blandt kræftlæger. Og hvis man ikke kender til neuropati-området, så kan man blive narret til at tro, at studiet er evidens for, at kølehandsker og kompression faktisk virker på kronisk taxan-induceret neuropati. Hvis man ikke er inde i neuropati-forskning, opdager man ikke problemerne. Det kan være derfor, redaktørerne bag JAMA Oncology ikke har opdaget problemerne i forskningsartiklen,” siger Lise Ventzel.

En lang række svagheder

Ifølge kritikerne lider POLAR-studiet, der er udgivet i tidsskriftet JAMA Oncology, af en række afgørende metodiske svagheder og konkluderer langt mere, end data giver belæg for.

Alene tidspunktet for offentliggørelsen giver anledning til undren, siger Lise Ventzel.

“De har simpelthen afrapporteret resultaterne tidligere end planlagt og før de har nået deres primære endepunkt. Det er ikke holdbart, og det kan give resultater, man ikke kan regne med. Vi ved hermed ikke, om det er en placeboeffekt, vi ser i disse data, og som måske aftager med tiden. Tiden er afgørende, hvis vi skal finde en sand beskyttende og forebyggende effekt,” siger hun. 

Lise Ventzel mener, at den tyske forskergruppe har ’fisket” i data for at finde det tidspunkt, hvor forskellen så mest markant ud.

“Det ser ud til, at de finder et tidspunkt, hvor forskellen ser størst ud, og konkluderer så ud fra det. Samtidig konkluderer de alt for hårdt på et andet endepunkt end det primære,” siger hun.

Manglende forståelse af neuropati

I alt blev 122 kvinder med primær brystkræft inkluderet i POLAR-studiet, og de modtog enten paclitaxel eller nab-paclitaxel som led i neo- eller adjuverende behandling. De blev randomiseret til køling eller kompression af den dominerende hånd under infusion, mens den anden hånd fungerede som intern kontrol.

Interventionerne blev gennemført med frosne handsker eller med to operationshandsker en størrelse for små, og behandlingen startede en halv time før infusion og fortsatte under og efter administrationen.

Ved afslutningen af kemoterapien havde 29 procent i kølingsarmen udviklet grad 2 eller værre neuropati mod 50 procent i kontrolhånden (p = 0,002). For kompression var tallene 24 procent mod 38 procent (p = 0,008).

Forskerne fremhæver, at taxan-induceret perifer neuropati var hovedårsagen til behandlingsstop hos to tredjedele af de patienter, som måtte afbryde kemoterapien, og konkluderer derfor, at både køling og kompression var signifikant beskyttende mod behandlingskrævende neuropati.

Men der er en lang liste af problematikker ved den konklusion. Først og fremmest er studiet baseret på en række antagelser, der strider mod patologien bag neuropati.

”Taxan-induceret perifer neuropati er en længdeafhængig polyneuropati, der typisk debuterer i fødderne, og med tiden kan brede sig opad til hænderne. Her kan symptomerne være kroniske og invaliderende, fordi de påvirker balance, gang og dermed patienternes dagligdag. Håndsymptomer, derimod, er ofte forbigående,” siger Lise Ventzel.

”At lave et studie kun på hænder og så konkludere bredt på neuropati, det er en kortslutning,” siger hun.

Hun tilføjer, at risikoen ved studiedesignet er, at man måske finder midlertidige gener i hænderne frem for den kroniske nerveskade, som en del patienter lever med efter kemoterapi.

“Det interessante er ikke, om man kan maskere symptomer under behandlingen, men om man kan forhindre kronisk neuropati. Det er dér, patienterne får varige gener – og det undersøger de slet ikke,” siger Lise Ventzel.

Manglende placebo-kontrol

Et andet væsentligt kritikpunkt er fraværet af en egentlig kontrolgruppe. Studiet sammenligner konsekvent interventionshånden med den modsatte hånd men uden at inkludere en placebobehandling, eksempelvis en mindre intensiv køling eller kompression. Dermed kan man ifølge kritikerne ikke udelukke, at en del af effekten skyldes placebo.

“Det er ikke et kontrolleret studie, som de påstår. De bruger den anden hånd som kontrol, men den er jo ubehandlet. Det er ikke placebo-kontrolleret, og det er en decideret forskningsmæssig fejl,” siger hun.

Onkologisk Tidsskrift: Men er studiet ikke tilstrækkeligt som hypotesegenererende?

”Jo, det er det måske, men det er bare ikke sådan forskerne fremlægger det i forskningsartiklen. De går alt for vidt og konkluderer, at de har dokumenteret en effekt med studiet. Og det har de ikke,” siger Lise Ventzel.

Tvivlsom relevans

Også tidsperspektivet giver anledning til bekymring. Den positive effekt, som blev påvist ved afslutningen af kemoterapien, var stort set væk ved den første opfølgning. Efter en måned var køling kun marginalt bedre end kontrol (p < 0,046), og for kompression var der ingen forskel. Ved seks til otte måneder var begge interventioner uden målbar effekt. Ifølge kritikerne understreger dette, at resultaterne ikke har klinisk relevans, da det netop er de vedvarende, kroniske symptomer, der belaster patienterne mest.

Lise Ventzel uddyber, at en tilsyneladende forbedring af neuropati under behandlingen i værste fald kan have den modsatte effekt.

“Hvis man maskerer symptomerne på neuropati med kuldehandsker, kan man risikere, at vi fortsætter kemoterapien i fuld dosis – og dermed øger risikoen for kronisk nerveskade. Det er derfor ikke nødvendigvis uden konsekvenser at bruge kølehandsker og kompression,” siger hun.

Spørgeskemaer brugt forkert

De stiller også spørgsmål ved de anvendte måleinstrumenter. Forskerne vurderede CIPN med CTCAE v5.0, den kliniske version af Total Neuropathy Score samt spørgeskemaet QLQ-CIPN20. Men ifølge Lise Ventzel og hendes kolleger er ingen af disse værktøjer valideret til at sammenligne to hænder hos samme patient.

“De anvendte måleredskaber er enten utilstrækkeligt følsomme […] eller kun valideret til at vurdere både øvre og nedre ekstremiteter hos patienter behandlet med kemoterapi – ikke til sammenligninger mellem hænder, som det er gjort her,” skriver de i kritikken. Dermed risikerer man både at undervurdere og fejlklassificere effekten.

Lise Ventzel siger, at netop dette punkt også vækkede stærke reaktioner blandt hendes medforfattere:

“De spørgeskemaer, de bruger, er ikke designet til at kunne skelne mellem højre og venstre hånd. Det gik Guido Cavaletti meget op i, for han har selv været med til at udvikle metoden. Han syntes, det blev misbrugt,” siger hun.

Forfattere til POLAR svarer igen

I et modsvar afviser førsteforfatter til POLAR Laura Michel og kolleger kritikken. De fremhæver, at håndneuropati ikke bør bagatelliseres, fordi symptomerne kan være stærkt funktionsnedsættende og rammer andre sider af patienternes liv end fodsymptomerne.

“At afvise håndneuropati som klinisk irrelevant afspejler ikke patienternes oplevelse,” skriver de og understreger, at en patient, der arbejder med finmotorik, kan være lige så påvirket af håndsymptomer som en anden er af gangproblemer.

Forfatterne forsvarer også studiedesignet. Det intraindividuelle setup, hvor den ene hånd fungerer som kontrol, beskrives som en styrke, fordi det reducerer konfunderende faktorer som forskelle i dosis, alder eller komorbiditet.

“Vi anerkender i vores diskussion, at der ikke blev inkluderet en separat placebogruppe, hvilket kan have indflydelse på placeboeffekten. Men den tydelige forskel i forekomsten af CIPN mellem de to hænder styrker konklusionen om, at interventionen havde en reel biologisk effekt,” skriver de.

Samtidig anerkender de, at der ikke blev anvendt en placebobehandling, og at måleredskaberne ikke oprindeligt er udviklet til intra-hånd-analyser. Men de understreger, at de anvendte værktøjer er internationalt accepterede i CIPN-studier og derfor et rimeligt valg i fravær af bedre alternativer.

Endelig pointerer de, at POLAR-studiet skal ses som et proof-of-concept, og at næste skridt er at undersøge, om køling og kompression også kan forebygge neuropati i fødderne. Et opfølgningsstudie er allerede under planlægning.

Der er brug for langt stærkere evidens

Lise Ventzel mener dog ikke, at et proof-of-concept fritager forskerne for ansvar:

“Der er nogle metodiske fejl her, som gør, at man ikke kan bruge resultaterne til kliniske anbefalinger. Hvis man vil indikere, at der kunne være noget, skal man være ærlig omkring svaghederne – men de konkluderer alt for hårdt,” siger hun.

Hun håber, at debatten kan føre til en mere kritisk læsning af fremtidige studier om køling og kompression.

“Jeg anerkender, at det er svært at lave randomiserede, placebo-kontrollerede studier. Men man må ikke pynte på sine resultater for at få dem publiceret. Vi bliver nødt til at være ærlige om, hvad der faktisk kan konkluderes,” siger Lise Ventzel.