Morgen eller eftermiddag? Døgnrytmens effekt på immunterapi vækker debat

Nye studier antyder, at immunterapi om morgenen eller formiddagen synes mest effektiv. Men professor og overlæge Marco Donia advarer mod at overfortolke litteraturen, da data fortsat er biased.

De seneste år har feltet ’cancer chronotherapy’ – kræftbehandling tilpasset døgnrytmen – vundet nyt momentum. Og hvis man skal tro de nyeste forskningsartikler, er effekten af døgnrytme ikke kun en hypotese, men et potentielt klinisk redskab.

To studier, der blev præsenteret på de amerikanske onkologers årsmøde i juni 2025 (ASCO), indikerer, at administration af checkpoint-hæmmere om formiddagen er koblet med markant længere overlevelse end immunterapi givet om eftermiddagen.

Man skal dog træde varsomt med at konkludere på baggrund af døgnrytme-studier generelt, advarer Marco Donia, overlæge på Herlev og Gentofte hospital samt professor i immun-onkologi på Københavns Universitet, hvor han leder TIL-forskningsgruppen (Tumor-infiltrating Lymphocytes Group).

”Langt det meste af den data, der findes på dette område, kan være præget af selektionsbias. Vi skal derfor passe på med at konkludere noget definitivt på denne baggrund,” siger Marco Donia, som dog finder området interessant at følge.

Morgeninfusioner øgede overlevelsen

Et af de mest omfattende studier på området blev præsenteret som abstract på ASCO 2025 (abstract #2662) af Tommaso Bosetti og kolleger fra The Christie NHS Foundation i Manchester, England. Det retrospektive studie inkluderede data fra 2.631 patienter med solide tumorer behandlet på samme hospital med checkpoint-hæmmere mellem 2018 og 2023.

I studiet har forskerne sammenlignet overlevelsen hos patienter, der fik størstedelen af deres behandlinger før og efter klokken 12.49 – som var medianen for infusionstidspunkt i centret.

Analysens resultat er bemærkelsesværdigt: Patienter, der primært modtog deres immunterapi før middag, havde en median samlet overlevelse på 21,4 måneder mod 13,1 måneder hos dem, der blev behandlet senere på dagen.

Selv efter justering for alder, køn, kræfttype og performance-status forbliver forskellen statistisk signifikant (HR 1,30; 95 % CI 1,16–1,44).

Bosetti og kolleger skriver i abstractet, at analysen er den hidtil største, der systematisk adresserer spørgsmålet om timing, og at resultaterne er robuste selv efter anvendelse af en tidsafhængig Cox-model, som reducerer risikoen for såkaldt immortal time bias.

Prospektivt studie peger i samme retning

På ASCO 2025 så vi også det første prospektive randomiserede studie på området (abstract #8516). Her blev 210 patienter med nydiagnosticeret stadium IIIC-IV NSCLC uden drivermutation fordelt til immun-kemoterapi enten før eller efter klokken 15.00.

Resultaterne viste markante forskelle i alle effektmål afhængigt af infusionstidspunkt. Median progressionsfri overlevelse var 13,2 måneder i den tidlige gruppe mod 6,5 måneder i den sene (HR 0,43; 95 procent CI 0,31–0,60), mens median samlet overlevelse endnu ikke var nået i den tidlige gruppe, men var 17,8 måneder i den sene (HR 0,43; 95 procent CI 0,27–0,69).

Også responsraten lå højere ved tidlig administration med 75,2 procent mod 56,2 procent. Effekten var konsistent på tværs af alder, køn, PD-L1-status, histologi og valg af checkpoint-hæmmer.

Marco Donia er dog ikke overbevist om, at retrospektive studier eller det ene prospektive studie er nok til at give et klart billede af døgnrytmens effekt.

”Den samlede litteratur er stadig baseret hovedsagelig på retrospektive studier. Måske dem, der har et bedre almenbefindende eller skal på arbejde senere, foretrækker behandling om morgenen. Det bliver nemt biased. Vi afventer full publikation af det nye prospektive studie,” siger Marco Donia og refererer til en kommentar om bias i immuno-kronoterapi-studier publiceret i tidsskriftet Journal of Immuno-Therapy of Cancer (JITC).

Ingen forskel i småcellet lungekræft

Det er heller ikke alle studier, som viser, at der forskel på effekten af immunterapi i forhold til tidspunktet på dagen, hvor det gives. Et andet retrospektivt studie på ASCO 2025 (abstract #8099) pegede i en anden retning. Studiet inkluderede 75 patienter med ES-SCLC behandlet med platinbaseret kemoterapi kombineret med enten atezolizumab eller durvalumab. Resultaterne viste, at tidspunktet for immunterapiens opstart ikke ændrede overlevelsesudfald væsentligt.

Median samlet overlevelse var 16 måneder hos patienter, der fik immunterapi allerede ved første behandlingscyklus, og 10 måneder hos dem, der fik den senere (P = 0,43), mens progressionsfri overlevelse var næsten identisk mellem grupperne. En yderligere stratificering efter tid-til-ICI-initiering (≤21 dage versus >21 dage) viste heller ingen signifikante forskelle.

Forskerne konkluderer i abstractet, at timingen af immunterapi i ES-SCLC ikke ser ud til at påvirke effekten, og at der fortsat er behov for prospektive studier for at afklare betydningen af både tidspunkt og valg af ICI-type.

Behov for flere prospektive studier

Den konklusion er Marco Donia enig i. Hvis der skal ændres praksis på området, så bør man udføre randomiserede kontrollerede studier i flere cancer-typer med det formål at undersøge lige præcis døgnrytmens indvirkning på effekten af immunterapi.

“Vi mangler stadig store prospektive, randomiserede studier, før vi kan sige noget endeligt. De eksisterende data er stort set alle retrospektive, og derfor er det for tidligt at konkludere, at tidspunktet for infusion reelt ændrer effekten,” siger Marco Donia og fortsætter:

“Det er interessant som en teori, men vi skal have evidens af et godt niveau, før det bliver klinisk relevant.”