Skip to main content

 

AKT-hæmmer forlænger ikke PFS ved fremskreden brystkræft

Skrevet af Bo Karl Christensen den . Skrevet i Brystkræft.

SABCS: Behandling med den eksperimentelle AKT-hæmmer ipatasertib plus kemoterapien Abraxane (paclitaxel) viste ikke en signifikant forbedring af den progressionsfri overlevelse (PFS) i patienter med lokalt avanceret eller metastatisk triple-negativ brystkræft (TNBC) og PIK3CA/AKT1/PTEN-mutationer sammenlignet med kemoterapi alene. 

Det viser resultater fra fase III-studiet IPATunity, der blev præsenteret (Abstrakt GS3-04) på San Antonio Breast Cancer Symposium 2020 .

Resultaterne viste, at PFS  efter en median opfølgningstid på 8,3 måneder, var 7,4 måneder (interval, 5,6-8,5) i kombinationsarmen (ipatasertib+paclitaxel). I kontrolarmen (placebo+paclitaxel) var den mediane PFS 6,1 måneder (interval, 5,5-9,0) i ( stratificeret HR, 1,02; 95% CI, 0,71-1,45; log-rang P = .9237). Forskellen på de to arme er ikke statistisk signifikant, og det er overraskende.

”Det stritter i mod forventningerne, da man så en ret markant effekt af ipatasertibi fase II-studierne. Der er en mulighed for, at det kan være en lidt anden population i fase II-studierne,” siger Christian Andreas Hvid, 1. reservelæge på Kræftafdelingen, Aarhus Universitetshospital, Skejby.

Han præsenterede og diskuterede data fra IPATunity ved Medicinske Tidsskrifters post-SABCS konference d. 14. januar. 

Fortsat mangel på indsigt i særlige mutationer

Brystkræftpatienterne, der indgik i studiet, havde PIK3CA/AKT1/PTEN-mutationer, og udgør herved en undergruppe af TNBC-patienter, man fortsat ikke kender så meget til.

”Studiet undersøgte en ny behandlingstilgang til TNBC. TNBC har i lang tid været betragtet som én gruppe, der hverken havde HER2 eller HR+. I dag ser vi det ikke længere som en ensartet kasse, men et overflødighedshorn af variationer. Og det her er én af dem,” siger Christian Andreas Hvid og fortsætter:

”Måske er der noget ved den her nye pathway (PIK3CA/AKT1/PTEN), vi overser, og som kan være med til at forklare de overraskende resultater. Det er ikke bare en fejl i et enkelt gen, det er et komplekst maskineri inde i cellen, som kan ændres på flere forskellige måder.”

Han noterede sig, at hovedforfatteren til IPATunity, som præsenterede resultaterne, efter præsentationen påpegede, at det ikke er slut med at forsøge at angribe denne pathway. Forfatterne vil af denne grund analysere data fra IPATunity for potentielle biomarkører for respons på ipatasertib. Derudover er opfølgningen på samlet overlevelse fortsat i gang.

”Jeg tror helt sikkert, at vi inden for de næste fem til ti år vil have et andet blik på TNBC. Og om ti til 15 år vil vi nok have et større panel af receptorer, som vi kan pege ud og målrette behandlingen efter. Det er i hvert fald den vej, udviklingen går nu her, og så må vi se, hvor det bærer hen,” siger Christian Andreas Hvid. 

PD-L1-positive tumorer udgør en undtagelse

Patienterne i IPATunity blev randomiseret 2:1 til 80 mg / m2 paclitaxel på dag ét, otte og 15 plus 400 mg ipatasertib én gang dagligt på dag ét til 21 i hver 28-dages cyklus (n = 168) eller paclitaxel plus placebo (n = 87) administreret efter samme tidsplan. Behandlingen fortsatte indtil sygdomsprogression, utålelig toksicitet eller patienten valgte at træde ud af studiet. Crossover fra placebo til ipatasertib var ikke tilladt. Patienterne blev stratificeret efter neoadjuverende eller adjuverende kemoterapi, geografisk område (Asien-Stillehavet vs. Europa vs. Nordamerika vs. resten af ​​verden) og tumormutationsstatus (PIK3CA/AKT1-aktiverende mutation vs. PTEN-ændring uden PIK3CA/AKT1-aktiverende mutation). NFS-vurderet progressionsfri overlevelse var studiets primære endepunkt.

55 procent af patienterne i placebo-armen havde tidligere modtaget behandling med kemoterapi mod 48 procent i ipatasertib-armen. I alt 13 procent af patienterne i placebo-armen havde lokalt fremskreden ikke-resekterbar sygdom mod 21 procent i ipatasertib-armen. Desuden viste PD-L1-vurdering i henhold til SP142-analysen, at 40 procent af patienterne i placebo-armen var PD-L1-positive mod 29 procent i ipatasertib-armen. I alt 51 procent og 49 procent af patienterne i begge arme havde henholdsvis en PIK3CA/AKT1-aktiverende mutation eller PTEN-ændring uden en PIK3CA/AKT1-aktiverende mutation. 

Den undersøgelsesvurderede objektive responsrate var 39 procent (95% CI, 31% -47%) i ipatasertib-armen versus 35 procent i placebo-armen (95% CI, 25% -46%). De kliniske fordele var henholdsvis 47 procent (95% CI, 39% -55%) og 45 procent (95% CI, 35% -56%). På tværs af alle kliniske undergrupper, vurderet for PFS, opnåede ingen patienter en fordel ved tillæg af ipatasertib til kemoterapi - med undtagelse af patienter med PD-L1-positive tumorer (n = 28; ustratificeret HR, 0,61; 95% Wald CI, 0,34-1,09). 

Ingen nye svære bivirkninger (adverse events) blev rapporteret. Diarré var mere end dobbelt så hyppigt hos patienter i ipatasertib-armen end blandt patienter i placebo-armen. Forekomsten af alopeci, kvalme, forstoppelse, opkastning, anæmi, neutropeni, asteni, perifer sensorisk neuropati, perifer neuropati, hyperglykæmi, træthed og nedsat appetit var sammenlignelig armene imellem.