Talzenna ikke bedre end kemo mod triple-negativ HER2- BRCA1/2 brystkræft

ASCO: PARP-hæmmeren Talzenna (talazoparib) er allerede godkendt til behandling af gBRCA1/2 triple-negativ og HER2-negativ brystkræft såfremt patienten tidligere forgæves har forsøgt at opnå effekt med et antracyclin og/eller et taxan.

Spørgsmålet er, om den tabletbaserede behandling også kan gavne de patienter, der har samme type brystkræft i et tidligt stadie. Det spørgsmål har et internationalt forskerhold forsøgt at besvare ved hjælp af det ikke-randomiserede, enkeltarmede og ublindede fase II-studie NCT03499353.

I spidsen står den amerikanske onkolog Jennifer Keating Litton fra MD Anderson Center ved Texas Universitet, der fremlægger resultaterne (abstrakt #505) ved dette års virtuelle ASCO-kongres. Hun og hendes kolleger konkluderer, at behandling med talazoparib ikke overgår den eksisterende behandling, der består af antracyklin i kombination med taxan-baserede kemoterapi - i hvert fald ikke, hvis man ser på parameteren ‘pCR’, som er et mål for, om patienten har opnået komplet respons i form af en fuldstændig opløsning af tumoren. Den  patientgruppe, der fik talazoparib, har stort set samme pCR-værdier som den, der fik antracyklin i kombination med taxan-baserede kemoterapi.

Uanset om man har tænkt sig at behandle patienter med den lokalavancerede, metasterende form for triple-negativ brystkræft eller dem i det tidlige stadie, er det mest oplagt at behandle patienterne efter operationen. Grunden til, at man i dette studie har valgt at gøre behandlingen neoadjuverende er ene og alene af den tekniske grund, at forskerne så slipper for at vurdere effekten af behandlingen ved hårde kliniske outcome som f.eks. den totale overlevelse, men kan nøjes med at vurderede effekten på baggrund af hvor effektivt lægemidlet har været til at få kræften til at skrumpe vurderet ud fra en simpel pCR-måling.

Analysen er sket på baggrund af data fra 48 ud af de 61 patienter, der blev indlemmet i studiet. Fælles for disse patienter er, at de modtog mindst 80 procent af den ordinerede Talzenna-dosis og siden blev opereret og fik målt pCR på baggrund af udtaget tumorvæv.

Resultaterne dokumenterer, at patienterne generelt tåler behandlingen med Talzenna (talazoparib). Selv om godt 98 procent af deltagerne oplevede bivirkninger, var de mildere end for kemoterapierne. De hyppigste for talazoparib var træthed, kvalme og pletskaldethed. Men da studiet ikke leverer nogen dokumentation for, at patienterne opnår en større gavnlig effekt end de gør på den nuværende behandling, kommer det næppe til at danne grundlag for, at producenten bruger det til at ansøge EMA om en ny indikation.

Medicinrådet vurderede i sommeren 2020 talazoparib til patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk HER2- brystkræft med BRCA1/2-mutation og endte med ikke at anbefale talazoparib, fordi sundhedsvæsenets omkostninger til lægemidlet i så fald ville være urimeligt høje. Medicinrådet kunne ikke med sikkerhed kategorisere effekten af talazoparib, da data ikke var gode nok. Medicinrådet vurderede dog, at talazoparib ikke har dårligere effekt end kemoterapi, og at talazoparib tolereres bedre end kemoterapi.

Talazoparib hæmmer PARP1- og PARP2-enzymerne, som reparerer beskadiget DNA. Under hver cellecyklus optræder der talrige brud på DNA, og cellen har flere mekanismer til reparation heraf. PARP (Poly-ADP-Ribose-Polymeraser) er en større familie af proteiner, hvor PARP-1 og PARP-2 bindes til defekt DNA og er specielt vigtige for reparation af enkeltstrengsbrud. Ved at forhindre PARP i at binde sig til DNA’et, vil enkeltstrengsbrudet blive ved med at eksistere og føre til dobbeltstrengsbrud på DNA i den replikerende celle. I en normal celle vil disse dobbeltstrengsbrud blive godt og grundigt repareret af processen  homologrekombinationsreparation - eller HRR-pathway - således at cellen vil overleve. Men da det ikke sker i kræftceller med mutation i BRCA1/2-gener, giver cellerne sig til at dø.

Professor og overlæge Anders Bonde Jensen ved Kræftafdelingen på Aarhus Universitetshospital kalder resultaterne lovende.

"Resultaterne ligger i forlængelse af de hidtidige resultater fra de første studier af PARP-hæmmere. Det er vigtigt at være opmærksom på, at studiet udelukkende omfatter kvinder med triple negativ brystkræft og en BRCA mutation. Studiet viser, at effekten af behandlingen med talazoparib er sammenlignelig med de resultater der ses ved kemoterapi, og at talazoparib har væsentlig færre biivrkninger," siger han og fortsætter:

"Studiet er ikke tilstrækkeligt til at man kan anbefale at indføre en sådan behandling. Det bør foreligge resultater af fase III-studier, før stoffet er klar til at indgå som en standard behandling."