MammaPrint kan ikke udpege dem med gavn af fem års ekstra letrozol

Bent Ejlertsen

ASCO: Gentesten MammaPrint kan tilsyneladende ikke bruges til at udpege de postmenopausale kvinder, som efter at have været opereret for hormonfølsom brystkræft og gennemført fem års forebyggende behandling med letrozol har gavn af yderligere fem års behandling.

Det antyder resultater fra et forskerhold fra USA, Canada og Irland, som de i i disse dage præsenterer (abstrakt #502) og debatterer på den virtuelle ASCO-kongres.

Studiet finder ikke nogen effekt på fjernrecidiv (DR) som det primære endemål - kun en effekt på de sekundære endepunkter i form af den sygdomsfrie overlevelse (DFS) og det brystkræft-frie interval (BCFI).

Bent Ejlertsen, professor i klinisk onkologi ved Rigshospitalet og lægefaglig chef ved Dansk Bryst Cancer Gruppe, kalder fundet interessant, selv om han understreger, at der er tale om et “negativt studie med resultater, der ikke er klar til at blive taget i klinisk brug”. 

MammaPrint fungerer ved at analysere, hvilke af 70 gener, der specifikt er udtrykt i den enkelte kvindes DNA. På den baggrund laver en computeralgoritme en risikovurdering, hvorefter den placerer kvinden i én af tre kategorier, høj risiko, lav risiko eller ultralav risiko. 

Forskerne arbejdede ud fra den hypotese, at man kunne bruge DR - muligvis også DFS og BCFI - til at udpege de patienter, der havde gavn af fem års ekstra letrozol-behandling i samtlige tre kategorier højrisiko, lavrisiko og ultralavrisiko. Men det viste sig ikke at være tilfældet. MammaPrint kunne kun bruges som ‘sorteringsmaskine’ i den ene af grupperne.
“Det mest interessante ved studiet er, at det er hos lavrisikogruppen, man finder en betydning af MammaPrint,” siger Bent Ejlertsen, der også finder det bemærkelsesværdigt, at data hidrører fra et velgennemført forsøg, der dokumenterer, at DFS er et validt surrogat for den totale overlevelse til at måle effekten af adjuverende endokrin-terapi. 

Adjeuverende endokrin terapi

Data er hentet fra studiet NSABP B_42, der gik ud på at måle effekten af fem års adjuverende endokrin terapi. Studiet blev gennemført i årene 2006-2010 med 3966 forsøgsdeltagere fra 150 kræftcentre i USA, Canada og Irland. I alt 3966 postmenopausale kvinder med østrogen receptor positiv brystkræft blev dengang randomiseret til yderligere fem års behandling med letrozol eller placebo for at se, om det kunne flytte noget på den sygdomsfrie overlevelse, som var det primære endepunkt. Resultatet, der blev publiceret i Lancet Oncology i 2016, viste imidlertid ingen signifikant effekt på DFS. I stedet for at give op, opstillede forskerne en ny hypotese, nemlig, at kun et udvalg af de indlemmede kvinder havde gavn af fem års udvidet behandling - det fik dem til at lægge hovederne i blød for at finde en måde at identificere dem på. Valget faldt på at lave en MammaPrint-gentest på en stor subgruppe af forsøgsdeltagerne fra NSABP B_42 og kortlægge, om der var en signifikant interaktion mellem risikogruppe og effekt af letrozol. 

Selv om det nye studie falder negativt ud er det ikke værdiløst. For det er med til at skabe et klarere billede af MammaPrints styrker og svagheder. Aktuelt er der adskillige tilgængelige genomiske assays, som ud over MammaPrint bruges inden for onkologien. Det gælder f.eks. BCI, EndoPredict og PAM50(prosigna). Bent Ejlertsen slår fast, at der på nuværende tidspunkt ikke foreligger data, der tillader at vurdere, om et assay er bedre end et andet. MammaPrint er dog det eneste, der er brugt i randomiserede forsøg.

Stig Egil Bojesen, klinisk professor ved Københavns Universitet, har gennem mange år kortlagt genetiske årsager til brystkræft. Han ser de nye resultater som et udtryk for, at  man ikke har fuldstændigt styr på algoritmerne i MammaPrint og har en tilstrækkelig god forståelse for, hvordan de egentlig fungerer og hvad generne betyder for tumoren. 

Han råder derfor til at bruge gentesten varsomt.

“Erfaringsmæssigt virker MammaPrint. Det har jeg ikke noget kritisk at sige om - problemet er, at det virker som en sort boks,” siger Stig Egil Bojesen. Han nævner, at MamaPrint er et stringent udviklet værktøj, som blev testet i MINDACT-studiet i 2016 - et gigantisk studie, der viste, at MammaPrint kunne forudsige for hvilke brystkræftpatienter, det på den lange bane gik godt eller skidt. Siden da er produktet blevet patenteret og markedsført. 

Han kalder MammaPrint for et udmærket produkt men anser det for at være et problem, at det ikke er transparent at arbejde med. Problemet går igen for PAM50, som er den fremtrædende gentest i Danmark og bygger på samme teknik - dog på en anden pulje af 50 gener, som ikke har det store overlap med de 70, der danner fundamentet for MammaPrint.  

At de to værktøjer ikke er blevet integreret med hinanden, er der historiske årsager til.

“En sammenlægning ville true patentet, indtjeningen og evidensen. Og da algoritmerne er udviklet til at analysere specifikke datasæt, der bl.a. er baseret på forskellige måleteknikker, kan man ikke uden videre smide nye ting ind i systemet. Så mit bud er, at de to systemer også fremover vil blive holdt adskilt til, at nogen udvikler et nyt system, der både favner de 70 udpegede gener fra MammaPrint og de 50 fra PAM50,” siger Stig Egil Bojesen.