Skip to main content

 

Østrogen-blokker øger risiko for livmoderkræft gennem PI3K-signalvej

Skrevet af Bo Karl Christensen den . Skrevet i Brystkræft.

SABCS: Når kvinder med brystkræft behandles med østrogenblokkeren tamoxifen, øger det risikoen for livmoderkræft ved umiddelbart at aktivere PI3K-signalvejen. Den øgede aktivitet kan dog muligvis hæmmes med PI3K-hæmmeren Pigray (alpelisib).

Det viser et studie præsenteret på den amerikanske brystkræftkongres SABCS 2021 (abstrakt #GS2-09)

Tamoxifen er en udbredt behandling til især præmenopausale kvinder med brystkræft. Den blokerer østrogenreceptoraktiviteten i brystet, men kan samtidig aktivere østrogenreceptorer i andet væv samtidig, såsom livmoderen, uden man tidligere har vidst hvordan. 

Aktiviteten kan føre til bivirkningen kendt som tamoxifen-associeret livmoderkræft (TA-UC), der dog er sjælden. 

I det nye studie har forskere forsøgt at kortlægge den biologiske mekanisme for at forklare, hvordan tamoxifen præcist øger østrogenreceptoraktiviteten. De har samtidig forsøgt at hæmme mekanismen i mus. 

Først udførte forskerne en hel-eksom-sekventering på 21 TA-UC-tumorprøver fra studiet TAMARISK, som undersøgte forekomsten af ​​sekundære kræftformer hos tamoxifen-behandlede patienter. 

De sammenlignede resultatet med sekventeringer af ’de novo’ livmoderkræfttumorer (dvs. livmoderkræft som primær kræftform), der var opstået uden brug af tamoxifen. 

Resultatet viste, at de genomiske ændringer forekom med lignende rater i de to grupper. 

Der var dog én undtagelse, og det var en signifikant nedsat frekvens af mutationer i phosphoinositol-3-kinase (PI3K) signalvejen i TA-UC-gruppen, der er en velkendt drivkraft for udvikling af livmoderkræft. 

Det tyder på, at signalvejen er ’styrket’ hos TA-UC-gruppen. 

Detaljer til resultatet

Resultatet viste, at to væsentlige komponenter i PI3K-signalvejen var påvirket af tamoxifen-behandling:

  • Genet PIK3CA var muteret i 14 procent af TA-UC-prøverne mod 48 procent af de novo livmoderkræft-prøverne.
  • Genet PIK3R1 var ikke muteret i nogen af ​​de undersøgte TA-UC-prøver mod 31 procent af de novo-livmoderkræftprøverne. 

Forskerne verificerede resultaterne ved at bruge PCR til at undersøge PIK3CA-hotspot-mutationer i 40 andre uafhængige prøver fra TAMARISK og sammenligne data med en kohorte af de novo-livmoderkræft fra projektet GENIE. 

Her fandt de igen en nedsat forekomst af PIK3CA-mutationer i TA-UC-gruppen – 7,5 procent versus 21 procent.

For at undersøge mekanismerne for reducerede PI3K-pathway-mutationer i TA-UC'er undersøgte forskerne livmodervæv fra tamoxifen-behandlede mus.

De fandt ud af, at tamoxifen øgede ekspressionen af ​​Ki67, en markør for celleproliferation. De sekventerede også RNA fra livmodervævet og or phosphorylerede proteiner i PI3K-vejen - såsom IGF1R, AKT og S6 - hvilket indikerer pathway-aktivering. 

Data viste en signifikant stigning i PI3K-signalvejaktivering blandt tamoxifen-behandlede mus sammenlignet med mus behandlet med kontrol. 

Forskerne forsøgte at hæmme den tamoxifen-drevne stigning i PI3K-signalvejaktivitet ved at behandle mus med PI3K-hæmmeren alpelisibin sammen med tamoxifen. Det mindskede stigningen i Ki67 og markører for PI3K-signalering.