Skip to main content

 

PIK3R1-mutationer giver bred følsomhed over for PI3K- og AKT-hæmmere

Skrevet af Bo Karl Christensen den . Skrevet i Brystkræft.

SABCS: En omfattende analyse viser, at brystkræft med PIK3R1-mutationer har øget PI3K-signalering og markant følsomhed over for både PI3K- og AKT-hæmmere, herunder næstegenerations mutant-selektive hæmmere.

Det viser en ny analyse præsenteret på San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2025 (abstract #RF4-05). I analysen gennemgik forskerne genomprofiler fra 51.574 patienter, der havde fået foretaget omfattende genomisk sekventering som led i rutinebehandling.

De fandt PIK3R1-mutationer i 3,2 procent af tumorerne (n=1.662), jævnt fordelt mellem østrogenreceptor-positiv og -negativ sygdom. Næsten halvdelen af mutationerne udgjordes af in-frame insertioner og deletioner i iSH2-regionen, mens trunkerende mutationer udgjorde 20 procent og missense-mutationer 7 procent.

I laboratoriemodeller voksede celler med PIK3R1-mutationer hurtigere end celler uden mutationer. Forskerne så to niveauer af vækst: Enkeltaminosyremutationer gav en moderat stigning, mens større mutationer, hvor flere aminosyrer var ændret eller fjernet, gav en tydeligere vækstfremme. Det samme mønster sås i PI3K-signaleringen, som var forhøjet i både MCF10A-celler, i cellelinjedata fra Cancer Cell Line Encyclopedia og i tumorprøver fra The Cancer Genome Atlas.

Biokemiske analyser viste, at mutationer i iSH2-regionen øgede enzymets aktivitet og dets evne til at binde til cellemembranen. Det tyder på en aktiverende mekanisme, hvor p85α’s normale bremsende funktion på p110α delvist ophæves.

På tværs af modellerne gjorde PIK3R1-mutationerne kræftcellerne særligt følsomme over for PI3K- og AKT-hæmmere. Celler med disse mutationer reagerede derfor stærkere på både aktive-site PI3K-hæmmere (alpelisib, inavolisib), AKT-hæmmeren capivasertib og næste generations mutant-selektive PI3K-hæmmere (STX-478 og RLY-2608). Ifølge forskerne viser de samlede laboratorie-, biokemi- og strukturdata, at PIK3R1-mutationer fungerer som en drivkraft i PI3K-signaleringen og samtidig gør tumorerne modtagelige for flere typer målrettet behandling.

Forskerne vurderer, at PIK3R1-mutationer udgør en målbar og potentielt behandlingsrelevant biomarkør, som bør inkluderes i fremtidige kliniske forsøg med PI3K- og AKT-hæmmere. Resultaterne peger samtidig på, at patienter med PIK3R1-muteret brystkræft – som hidtil har været ekskluderet fra registreringsstudier – kan have betydelig gavn af disse behandlinger.