Tillæg af kemoterapi til Braftovi og Erbitux kan blive ny førstelinjebehandling

Patienter med BRAFV600E-muteret metastatisk kolorektalkræft får ingen uventede bivirkninger ved tillæg af kemoterapi til kombinationsbehandling med Braftovi (encorafenib) og Erbitux (cetuximab) i første linje. Der er meget fokus på den nye kombination, som potentielt kan blive ny førstelinjebehandling.

Sikkerheden ved encorafenib plus cetuximab og kemoterapi blev undersøgt i et safety-lead-in-studie, der går forud for det randomiserede fase III-studie BREAKWATER. Safety-lead-in-delen inkluderede 57 patienter med BRAFV600E-muteret metastatisk kolorektalkræft. De fik behandling med encorafenib 300 mg dagligt plus cetuximab 500 mg hver anden uge og kemoterapi (FOLFOX6 eller FOLFIRI) hver anden uge i 28-dages serier indtil progression eller uacceptabel toxicitet.

”Der har været i tvivl om, hvorvidt patienterne kunne tåle at få tillagt kemoterapi til encorafenib og cetuximab, og derfor har man valgt at lave et safety-lead-in-studie forud for randomisering til fase III-studiet. Safety-lead-in-delen viser ingen signaler om, at tripletten er for toksisk – patienterne får ingen uventede bivirkninger sammenlignet med dem, der ses i anden og tredje linje. De bivirkninger de får, kan vi håndtere på erfarne onkologiske afdelinger,” siger Per Pfeiffer, professor og overlæge ved onkologisk afdeling på Odense Universitetshospital.

Resultater fra safety-lead-in-delen blev præsenteret på den europæiske kræftkongres ESMO 2022, der blev afholdt for nylig i Paris (abstract #LBA26). Per Pfeiffer var inviteret til at diskutere data fra dette og et andet studie (MOUNTAINEER-studiet red.) ved en mini-oral session på kongressen.

Potentielt ny 1L-behandling

De europæiske og amerikanske lægemiddelmyndigheder EMA og FDA har godkendt encorafenib og cetuximab til andenlinje - eller senere - behandling af patienter BRAFV600E-muteret metastatisk kolorektalkræft på baggrund af data fra fase III-studiet BEACON, som viste, at kombinationsbehandlingen var bedre og havde tolerable bivirkninger sammenlignet med standard-of-care kemoterapi.

”I BEACON havde man også en safety-lead-in-del. Og her så vi, at der var flere alvorlige bivirkninger i safety-lead-in-delen, end der var i selve det randomiserede studie. Formentlig skyldes det, at de behandlende læger blev fortrolige med behandlingen over tid, og dermed bedre til at håndtere bivirkningerne. Vi kan jo håbe, at det samme gør sig gældende i BREAKWATER,” siger Per Pfeiffer.

Patienter med BRAFV600E-muteret metastatisk kolorektalkræft lever i gennemsnit et år efter, at de er blevet diagnosticeret med sygdommen. Ved behandling med encorafenib og cetuximab i anden linje er det muligt at forlænge patienternes mediane overlevelse med tre-fire måneder.

”Behandlinger virker typisk bedre, når man giver dem i første linje. Der er derfor en forventning om, at triplet-behandlingen kan øge den samlede mediane overlevelse med yderligere seks måneder, hvis den gives upfront. Det vil sige, at vi kan opnå en samlet overlevelse på 21 måneder. Hvis det viser sig at holde stik, så er der ingen tvivl om, at encorafenib plus cetuximab og kemoterapi kan blive ny førstelinjebehandling til patientgruppen. Det bliver rigtig interessant at følge,” siger Per Pfeiffer.

Tvivl om valg af kemoterapi

I safety-lead-in-delen til BREAKWATER fik patienterne enten FOLFOX6 (n=27) og FOLFIRI (n=30). De to kemoterapiregimer har forskellige typer af bivirkninger. FOLFOX6 er associeret med nerveskader, som kan være blivende, mens FOLFIRI typisk fører til hårtab.

I studiet så man, at irinotecan og stoffets aktive metabolit (SN-38) blev nedbrudt hurtigere i kroppen end vanligt, når FOLFIRI blev givet sammen med encorafenib. Der blev observeret et fald på henholdsvis 24,9 procent og 26,8 procent. I modsætning hertil ændrede encorafenib ikke koncentrationen af oxaliplatin. Disse data har medført, at forskerne har besluttet alene at gå videre med FOLFOX6 i randomiseringsdelen af BREAKWATER. En beslutning, som Per Pfeiffer ikke er overbevist om, er den rigtige.

”Jeg er forstående over for, at firmaet bag studiet frygter, at tillæg af FOLFIRI kan hæmme effekten af de to andre stoffer. Men når vi betragter bivirkningerne og de tidlige effektdata fra safety-lead-in-delen, så er jeg i tvivl om, hvorvidt det er fornuftigt at dømme FOLFIRI ude så tidligt i processen. Patienterne får færre alvorlige bivirkninger med FOLFIRI, og for FOLFOX6 var tiden til progression ti måneder, mens endepunkt endnu ikke var nået for FOLFIRI ved data-cutoff,” siger Per Pfeiffer.

Han tilføjer:

”Jeg er nervøs for, at man risikerer at fortryde beslutningen. Og sæt nu, at studiet falder negativt ud, fordi man har valgt den forkerte kemo-partner så tidligt i processen. Jeg mener, at det fornuftige valg havde været at gå videre med begge kemo-regimer i randomiseringsdelen.”

Randomiseringsdelen er netop startet op, og onkologisk afdeling ved Odense Universitetshospital samt en række andre danske hospitaler skal bidrage med patienter til BREAKWATER. Intentionen er at inkludere 765 patienter, og studiet forventes afsluttet i november 2026.

Link til studiebeskrivelse kan findes her.