Nye OS-data fra KEYNOTE-177 stadfæster effekten af immunterapi i 1L til MSI-H/dMMR mCRC

ESMO: Efter fem års opfølgning tenderer behandling med Keytruda (pembrolizumab) i første linje fortsat mod at øge den samlede overlevelse (OS) for patienter med metastatisk kolorektalkræft (mCRC) med mikrosatellit instabilitet (MSI-H) eller defekt mismatch repair (dMMR).

Det viser opdaterede OS-data fra fase III-studiet KEYNOTE-177, som blev præsenteret ved en mini oral session på den europæiske kræftkongres ESMO 2023 (abstract #LBA32).

Data viser, at de patienter, der blev behandlet med pembrolizumab, vedblev at have en forbedret OS sammenlignet med de patienter, som modtog standardbehandling med kemoterapi (HR=0,73).

”Den nye opgørelser af data bekræfter den imponerende effekt, vi har set i de tidligere opgørelser – nu bare med endnu længere tids opfølgning. Det er meget flotte overlevelsesdata, og behandlingen har virkelig været en kæmpe gevinst for patienter med mikrosatellit instabilitet,” siger Lars Henrik Jensen, overlæge på onkologisk afdeling ved Vejle Sygehus.

Ligesom ved tidligere opgørelser er OS-resultatet ikke formelt statistisk sammenlignet, men ligger højt for begge grupper med samlet median overlevelse på omkring fem år. Det skyldes formentlig, at en betydelig andel (62 procent) af patienterne fra standardarmen krydsede over til pembrolizumab i løbet af studieperioden, vurderer Lars Henrik Jensen.

”Når så stor en andel af patienterne i kontrolarmen krydser over og får immunterapi både i og uden for studiet, kan vi ikke forvente at se samme forskel i OS, som vi havde kunnet, hvis kontrolgruppen ikke havde fået immunterapi. Jeg regner ikke med, at forskellen i OS bliver større med tiden – efter 7 år er cirka 45 procent af patienterne stadig i live”. 

Lars Henrik Jensen er medforfatter til studiet, og Vejle Sygehus har sammen med Herlev Hospital og Odense Universitetshospital bidraget med et betydeligt antal patienter til studiet. Antallet af danske patienter i KEYNOTE-177 er forholdsvis stor, hvilket kan forklares med, at man i Danmark i mange år har analyseret patienter med kolorektalkræft for tilstedeværelse af dMMR-varianten.

En revolution for patienterne

I september 2021 anbefalede Medicinrådet pembrolizumab i første linje til behandling af patienter med MSI-H/dMMR mCRC på baggrund af tidligere data fra KEYNOTE-177. ”Medicinrådet anbefaler pembrolizumab, fordi behandlingen forlænger den tid, der går, før patienternes sygdom forværres, uden de får flere eller værre bivirkninger. På den baggrund er forholdet mellem effekten og sundhedsvæsenets omkostninger til pembrolizumab rimeligt,” lød det i anbefalingen.

”Det har gjort en kæmpe forskel i klinikken. Patienter med mikrosatellit instabilitet udgør en ret lille andel af patienter med udbred kolorektalkræft, men for den lille gruppe har adgangen til behandling med immunterapi virkelig været en revolution,” siger Lars Henrik Jensen.

”Det er med til at understrege, at kolorektalkræft er en meget forskelligartet sygdom, samt at det virkelig kan betale sig at udvikle og identificere behandlinger, der er målrettet patienternes unikke molekylærbiologiske data. Der er meget at vinde ved at forfølge den strategi.”

Om end immunterapien har revolutioneret behandlingen af MSI-H/dMMR mCRC, er der fortsat en betydelig andel af patienterne, som hurtigt progredierer på behandlingen. Under studiet måtte 61,4 procent af patienterne i immunterapi-armen således i perioder afbryde behandlingen, primært på grund af progression. I kontrolarmen var tallet 100 procent.

”Vi har stadig behov for at blive klogere. Giver det for eksempel mening at kombinere immunterapi med anden immunterapi eller kemoterapi for at opnå en større effekt? Og er der andre markører end mikrosatellit instabilitet, der spiller ind og afgør, om patienterne har effekt af immunterapien? Vi erfarer allerede nu, at ældre patienter med mikrosatellit instabil-sygdom ikke har samme effekt af immunterapi som de yngre. Der er flere ubesvarede spørgsmål,” siger Lars Henrik Jensen.

Opdivo (nivolumab) plus Yervoy (ipilimumab) undersøges aktuelt i kombination i første linje som en ny behandlingsmulighed til patienter med MSI-H/dMMR mCRC i CheckMate-8HW. Studiet er færdig med inklusionen, men OS-data er endnu ikke modne.

Langtidsdata favoriserer immunterapi

KEYNOTE-177 inkluderede patienter ≥18 år med tidligere ubehandlet MSI-H/dMMR mCRC målt per RECIST v1.1 og en ECOG performance status på 0 eller 1. Patienterne blev randomiseret 1:1 til enten pembrolizumab 200 mg hver tredje uge eller kemoterapi (mFOLFOX6 eller FOLFIRI hver anden uge ± bevacizumab 5 mg/kg hver anden uge eller cetuximab hver uge). Det var tilladt for patienterne i standardarmen at krydse over til den eksperimentelle arm ved sygdomsprogression, og herefter få ≤35 serier pembrolizumab. Studiets endepunkter var OS, progressionsfri overlevelse (PFS), varighed af respons (DoR) og sikkerhed. 

Ved data-cutoff i juli 2023 var medianopfølgningsperioden 73,3 måneder. Samtlige 153 patienter randomiseret til pembrolizumab havde fået behandlingen, og 38,6 procent (n=59) af patienterne gennemførte 35 seriers behandling. 143 ud af 154 patienter randomiseret til kontrolarmen havde fået kemoterapi. 37 procent (n=57) af patienterne i standardarmen opfyldte kriteriet for crossover og fik således pembrolizumab, heraf gennemførte 21 patienter 35 serier af pembrolizumab. I tillæg hertil fik 25,3 procent (n=39) af patienterne i kontrolarmen behandling med en PD-1/PD-L1-inhibitor uden for protokol efter at være progredieret på kemoterapi i studiet.

Den mediane OS (95% CI) var 77,5 måneder (49,2 måneder til ikke-nået) med pembrolizumab versus 36,7 måneder (27,6-65,3 måneder) med kemoterapi. Den femårige OS-rate var 54,8 procent med pembrolizumab og 44,2 procent med kemoterapi, og den femårige PFS-rate var henholdsvis 34,0 procent og 7,6 procent. Median-DoR var 75,4 måneder med pembrolizumab og 10,6 måneder med kemoterapi. Henholdsvis 85,7 procent og 33,6 procent af patienterne havde DoR på ≥24 måneder.

Behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) blev observeret hos 79,7 procent af de patienter, som fik pembrolizumab og hos 98,6 procent af patienterne i standardarmen. Grad 3-5 TRAEs forekom hos henholdsvis 21,6 procent og 67,1 procent af patienterne.