KRAS G12C-hæmmer plus anti-EGFR antistof viser lovende takter i kemorefraktær mCRC

ESMO: Patienter med kemorefraktær KRAS G12C-muteret metastatisk kolorektalkræft opnår en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse (PFS), når de får KRAS G12C-hæmmeren Lumykras (sotorasib) plus anti-EGFR antistoffet Vectibix (panitumumab) frem for behandling med Lonsurf (TAS-102) eller Stivarga (regorafenib).

Det viser de endelige resultater fra fase III-studiet CodeBreak 300, som blev præsenteret ved en af Presidential sessionerne på den europæiske kræftkongres ESMO 2023 (abstract #LBA10). Studiet er det første fase III-studie nogensinde, som rapporterer data på en kombinationsbehandling med en KRAS G12C-hæmmer plus et anti-EGFR antistof til kemorefraktær mCRC.

Det er bestemt spændende resultater, men studiedesignet er fejlslagent, vurderer Lars Henrik Jensen, overlæge ved Onkologisk Afdeling på Vejle Sygehus.

”Studiet har desværre den grundlæggende fejl, at det er designet med progressionsfri overlevelse som det primære endemål. Det kan til tider retfærdiggøres i første linje, hvor den behandling, der undersøges, som oftest bliver efterfulgt af en række andre behandlinger. Men i tilfældet her, hvor der er tale om sidstelinjebehandling i metastatisk setting, så er samlet overlevelse det eneste rigtige primære endemål. Det betyder, at studiets resultater bliver svære at oversætte til noget, vi kan bruge i klinikken, men mest af alt er hypotesegenererende. Det er ærgerligt,” siger han.

”Når det er sagt, så er det superinteressante data. Det er spændende at se lovende data på en KRAS-rettet behandling, da tilstedeværelsen af KRAS-mutationer i tumorer hos patienter med metastatisk kolorektalkræft normalt er en indikator for, at sygdommen ikke er følsom over for targeteret behandling. Data er en markør for, at der godt kunne være noget at komme efter her. Og viser der sig at være en eklatant OS-gevinst, så er det selvfølgelig noget, vi vil se på – selvom OS ikke er det primære endepunkt.”

Herhjemme findes der aktuelt ingen anbefalede behandlinger til KRAS G12C-muteret metastatisk kolorektalkræft. Patienter med denne subtype får ingen målrettet behandling efter standard kemoterapi. Alternativt kan de blive henvist til et protokolleret behandlingstilbud.

Potentiale i andre histologier

Behandling med sotorasib har også været undersøgt inden for andre histologier, blandt andet til ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Som monoterapi til fremskreden KRAS-G12C-muteret NSCLC har sotorasib vist sig at forlænge PFS, men KRAS G12C-hæmmeren demonstrerede ingen signifikant OS-fordel sammenlignet med docetaxel (CodeBreak 200).

”Inden for ikke-småcellet lungekræft har vi set de her meget lovende progressionsfri overlevelses-data, men sotorasib er endt med at fejle i forhold til samlet overlevelse. Det samme kan man frygte vil være tilfældet i kolorektalkræft – og så har stoffet ikke berettigelse i klinikken,” siger Lars Henrik Jensen.

”Det lader imidlertid til, at der inden for NSCLC er en trend, der taler for, at det er muligt at fremme effekten af sotorasib – og andre selektive KRAS-hæmmere – når de kombineres med andre stoffer. Så måske er det vejen frem. Vi håber, at patienter med KRAS-muteret kræft får adgang til effektive behandlinger i fremtiden, så det bliver muligt at overkomme den resistens, der knytter sig til KRAS-muteret sygdom i dag.”   

Under den globale lungekræftkongres WCLC, som blev afholdt tidligere i år, blev der blandt andet præsenteret data fra et fase Ib-studie, CodeBreak 101, som undersøgte sotorasib i kombination med to kemoterapeutiske stoffer. Data er tidlige og studiet har inkluderet få patienter, men – ligesom det er tilfældet i CodeBreak 300 – ser data lovende ud.

Mødte sit primære endepunkt

CodeBreak 300 inkluderede 160 patienter med kemorefraktær KRAS G12C-muteret mCRC. De blev randomiseret 1:1:1 til sotorasib 960 mg dagligt plus panitumumab 6 mg/kg IV (n=53), sotorasib 240 mg dagligt plus panitumumab 6 mg/kg IV (n=53) eller investigators valg af TAS-102 eller regorafenib (n=54). Studiets primære endepunkt var PFS (BICR-vurdering i henhold til RECIST 1.1). Sekundære endepunkter inkluderede blandt andet samlet responsrate (ORR), sygdomsresponsrate (DRR) og sygdomskontrolrate (DCR)

Studiet mødte sit primære endemål. Begge de eksperimentelle arme demonstrerede PFS-rater, der var signifikant bedre end i kontrolarmen. HR for sotorasib 960 mg plus panitumumab var 0,49 (95% CI 0,30-0,80; P=0,006), mens HR for sotorasib 240 mg plus panitumumab var 0,58 (95% CI 0,36-0,93; P=0,03). Data for samlet overlevelse (OS) var fortsat umodne på tidspunktet for data-cutoff. Median-PFS for sotorasib 960 mg plus panitumumab var 5,6 måneder, mens den var 3,9 måneder for sotorasib 240 mg plus panitumumab og 2,2 måneder i kontrolarmen. 

26,4 procent af patienterne behandlet med sotorasib 960 mg responderede på behandlingen, mens det gjaldt for 5,7 procent af de patienter, der fik sotorasib 240 mg og for nul procent i kontrolarmen. Den mediane varighed af behandlingsresponset i sotorasib 960 mg-armen og i sotorasib 240 mg-armen var henholdsvis 4,4 måneder og ikke-nået. DCR var 71,7 procent for patienter behandlet med sotorasib 960 mg, 67,9 for patienter behandlet med sotorasib 240 mg og 46,3 procent for patienter i kontrolarmen.

De mest almindelige grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAEs) for sotorasib 960 mg var dermatitis acneiform (11,3 procent ), hypomagnesiæmi (5,7 procent) og kløe (5,7 procent), mens det var hypomagnesiæmi (7,5 procent) og diarré (5,7 procent) for sotorasib 240 mg og neutropeni (23,5 procent), anæmi (5,9 procent) og hypertension (5,9 procent) i kontrolarmen. Der blev ikke observeret nogen fatale TRAEs.