Positive resultater for kræftvaccine plus immunterapi

Kombinationen af en patientspecifik mRNA-baseret kræftvaccine og immuncheckpoint-hæmmeren Keytruda (pembrolizumab) forbedrer den tilbagefaldsfrie overlevelse for patienter med højrisiko modermærkekræft sammenlignet med Keytruda alene.

Det viser seneste resultater fra fase IIb-studiet KEYNOTE-942, som er den første randomiserede undersøgelse, der viser et positivt resultat for en kræftvaccine.

I KEYNOTE-942, hvis nye resultater blev præsenteret på årsmødet i American Association for Cancer Research (AACR) i midten af april, deltog 157 patienter med komplet resekeret højrisiko kutan modermærkekræft. Patienterne blev randomiseret 2:1 til at modtage enten den personlige vaccine mRNA-4157/V940 hver tredje uge med i alt ni doser plus Keytruda hver tredje uge i 18 cyklusser (107 patienter) eller Keytruda alene (50 patienter). Den gennemsnitlige opfølgning var 101 uger i kombinationsgruppen og 105 uger i Keytruda-gruppen.

Resultaterne viser, at raten for 18-måneders tilbagefaldsfri overlevelse var 78,6 procent i kombinationsarmen og 62,2 procent i Keytruda-armen. Det svarer til en 44 procent reduceret risiko for tilbagefald eller død hos patienter, der fik vaccinen plus Keytruda, sammenlignet med dem, der kun fik Keytruda (HR for recidiv, 0,561; P = 0,0266).

Bivirkninger af grad 3 eller større forekom hos 25 procent af patienterne i kombinationsgruppen og 18 procent af patienterne i Keytruda-gruppen. Den mest almindelige grad 3 bivirkning ved vaccinen var træthed. Ingen grad 4 bivirkninger eller dødsfald var forbundet med vaccinen, og tilføjelsen af vaccinen til Keytruda så ikke ud til at øge risikoen for immunmedierede bivirkninger.

Positive resultater uafhængigt af TMB

I en delanalyse undersøgte forskerne forholdet mellem tumormutationsbyrde (TMB) og tilbagefaldsfri overlevelse ved at udføre hel exom- og hel transkriptom-sekventering af baseline tumorbiopsiprøver. Analysen viste, at patienter, der blev behandlet med kombinationen af vaccine og Keytruda, havde bedre resultater end dem, der kun blev behandlet med Keytruda, uafhængigt af deres TMB. Ifølge forskerne tyder dette på, at en algoritme, der er effektiv til at vælge mål-neoantigener, potentielt kan gøre vaccinen i stand til at inducere et robust immunrespons uanset TMB. Denne sammenhæng vil blive yderligere udforsket i kommende planlagte undersøgelser, ligesom yderligere analyser er i gang for at identificere biomarkører, der potentielt er forbundet med bedre resultater, herunder genekspressionsprofiler og PD-L1-udtryk.

Ifølge forskerne selv er en begrænsning ved KEYNOTE-942-studiet, at selvom det er randomiseret, er det et fase IIb-studie med relativt få patienter og beskeden statistisk styrke. Derfor skal man være forsigtig med fortolkningen af resultaterne, påpeger de. Inden for den nærmeste fremtid søsættes en større, randomiseret fase III-undersøgelse. Hvis resultaterne fra faseIIb-studiet bekræftes i større skala, har vaccinen også potentiale for patienter med andre solide tumorer, der er PD1-følsomme, såsom ikke-småcellet lungekræft, nyrecellekræft og leverkræft.

Om mRNA-4157/V940

Vaccinen mRNA-4157/V940 er en skræddersyet vaccine, som målrettes den enkelte patients unikke tumormutationer. Den koder for op til 34 patientspecifikke tumor-neoantigener og virker også som en adjuvans til at styrke immunresponset.

Vaccinerne bliver udviklet ud fra tumorbiopsivæv, der gennemgår hel exom- og RNA-sekventering for at identificere enkeltnukleotid-varianter, der er til stede i tumoren, men ikke i normalt væv. Resultaterne føres ind i en computeralgoritme, der identificerer potentielle neoepitop-peptider, der vil binde godt til patientens humane leukocytantigen (HLA) type og vil kunne fremkalde stærke T-celleresponser. Når de er valgt, kædes sekvenserne sammen til en enkeltstrenget mRNA-vaccine.