Forebyggende immunterapi forbedrer overlevelsen

ESMO 2016: Den gode nyhed i fase 3-studiet EORTC er, at forebyggende behandling med check point inhibitoren ipilimumab forbedrer overlevelsen for patienter med højrisiko-modermærkekræft. Den dårlige nyhed er, at behandlingen kan give betydelige bivirkninger.

”Ipilimumab præsenterer med en forbedring i overlevelsen en vigtig mulighed i behandlingen, men behandlingen har en pris i form af bivirkninger. Derfor er det vigtigt, at behandlingen bliver holdt i de specialiserede centre,” siger førsteforfatter på EORTC-studiet, professor Alexander Eggermont.

I studiet har forskerne af to omgange evalueret ipilimumab som forebyggende behandling af modermærkekræft i stadie III. Fra 2008 til 2011 blev 951 patienter randomiseret til enten at få ipilimumab eller placebo.

Efter en gennemsnitlig opfølgning på 2,3 år viste resultaterne offentliggjort i Lancet i 2015, at den tilbagefaldsfrie overlevelse hos de patienter, som fik ipilimumab, var signifikant forbedret. I den aktuelle opgørelse viser resultaterne, at også den samlede overlevelse er signifikant forbedret efter gennemsnitligt 5,3 års opfølgning.  Resultaterne er netop publiceret i New England Journal of Medicine.

I EORTC-studiet har patienterne fået fire doser ipilimumab 10 mg/kg hver tredje uge i alt fire gange, og herefter hver tredje måned i op til tre år.

Resultaterne viser, at den samlede overlevelse efter de fem år er 11 procent højere i ipilimumab-armen (65 procent) end i placebo-armen (54 procent).

Studiet viser desuden, at ipilimumab giver 28 procent nedsat relativ risiko for død. I alt døde 162 ud af 475 patienter, der fik ipilimumab, mens 214 patienter ud af 476 døde i placebo-armen.

1 ud af 100 dør

Bagsiden af den overlevelsesgevinst, der kan hentes ved at give ipilimumab forebyggende, er, at stoffet kan give alvorlige, immunrelaterede bivirkninger. De hyppigste bivirkninger er gastrointestinale (16 procent), hepatiske (11 procent) og endokrine (8 procent). Den store og alvorlige bivirkningsbyrde er vigtig at have in mente, når man overvejer at tage ipilimumab i brug forebyggende, påpeger Alexander Eggermont.

”Vi har mest set på bivirkninger af graden 3 og 4, for det er bivirkninger, som gør, at patienterne stopper behandlingen. 16 procent af patienterne får gastrointestinale bivirkninger, som primært er diarré og kolitis, og for tre patienter ledte det til død. I det her stadie af sygdommen er risiko for bivirkninger altafgørende,” siger han.

De hepatiske bivirkninger gælder især autoimmun hepatitis, mens der ved de endokrine bivirkninger først og fremmest mest er tale om hypophysitis, som 4,5 procent af patienterne oplever, og som indebærer livslang behandling.

Leder af Center for Cancer Immune Therapy (CCIT) og overlæge på Onkologisk Afdeling på Herlev Hospital, professor Inge Marie Svane mener, ligesom Alexander Eggermont, at det er vigtigt at forholde sig til bivirkningerne ved den forebyggende behandling med ipilimumab. Hun påpeger, at der sidste år blev rapporteret om, at en procent af patienterne døde som følge af toksicitet.

”En ud af 100 er mange, når der er tale om forebyggende behandling, hvor nogle af patienterne kan være raske efter operationen. Det skal man forholde sig til,” siger hun.

Bivirkningsbilledet kan være ændret

Selvom Inge Marie Svane mener, at der skal lægges vægt på toksiciteten ved behandling med ipilimumab, påpeger hun, at den reelle bivirkningsbyrde godt kan se bedre ud end den i studiet, eftersom de centre, der tager sig af den immunterapeutiske behandling, givetvis er blevet bedre til at håndtere behandlingen med ipilimumab.

”Det er et studie, hvor der deltog rigtig mange lande, og mange havde ikke erfaring med ipilimumab. Jeg forestiller mig, at vi er blevet bedre til at håndtere behandlingen i dag,” siger Inge Marie Svane.

Hun påpeger også, at valget af dosis kan spille ind på den rapporterede toksicitet.

”Forskerne i studiet havde en fornemmelse af, at det var bedre med 10 mg/kg end med 3 mg/kg, men vi ved ikke, om det er nødvendigt med så høj en dosis. Det kan være, at det var tilstrækkeligt med 3 mg/kg, og så havde patienterne måske fået færre bivirkninger,” siger Inge Marie Svane.

Vil blive brugt i overgangsfase

Alt i alt lever EORTC-studiets resultater op til det, Inge Marie Svane, forventede.

”Det store ved det her studie er, at det er første gang, at en check point inhibitor har vist sig at have en forebyggende, signifikant effekt på overlevelsen. Det var det, vi satte næsen op efter, da vi så resultaterne sidste år. Jeg tror ikke, at vi kan komme uden om at tage det i brug, for om ikke andet er det en bedre behandling end den, vi giver lige nu,” siger hun.

Inge Marie Svane påpeger, at det ser ud som om, at det især er undergruppen med højrisiko melanom, som man lige nu tilbyder interferon, der vil have gavn af ipilimumab forebyggende.

”Jeg kan forestille mig, at det bliver den subgruppe, vi primært vil gå efter at give ipilimumab forebyggende. Vi har allerede et tilbud til dem, i form af interferon, men vi har altid syntes, det var en relativ dårlig behandling, der giver virkelig dårlig livskvalitet,” siger hun.

Hvis man går i gang med at bruge ipilimumab forebyggende, er det Inge Marie Svanes vurdering, at det vil være i en overgangsfase, indtil der kommer noget bedre.

”Når studierne vedrørende PD1-hæmmerne brugt forebyggende er klar, er det min forventning, at de har mindst lige så god effekt, men færre bivirkninger – og så vil vi naturligvis hellere bruge dem,” siger Inge Marie Svane.

Hun vurderer, at der går mindst tre år, før der er overlevelsesdata klar på PD1-hæmmeren pembrolizumab givet som forebyggende behandling.