Negative resultater fra Lung ART-studiet bekræfter dansk praksis

I Danmark er det ikke standard at give post-operativ stråleterapi (PORT) til alle patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med N2, som har fået foretaget komplet resektion.

Resultaterne fra det længe ventede Lung ART-studie kunne have ændret denne praksis, men studiets negative udfald cementerer, at den danske praksis bør holdes i hævd.

Lung ART viser, at patienter med NSCLC med N2 (mediastinal og/eller subkarinal lymfeknudeinvolvering), der har fået foretaget komplet resektion, ikke opnår signifikant længere sygdomsfri overlevelse (DFS), hvis de får PORT. Til trods for, at studiet er negativt, så udgør det et vigtigt bidrag i debatten om PORT, som pågår både i Danmark og på internationalt plan.

"Vi har igennem de sidste mange år haft en diskussion med blandt andet thoraxkirurgerne om, hvorvidt vi bør strålebehandle alle NSCLC-patienter med N2-sygdom efter operation. Den procedure er standard mange andre steder i verden, men i Danmark har vi holdt fast i, at der ikke var tilstrækkelig evidens for at gøre det – og den evidens, der var, baserede sig på forældede data. Lung ART har bekræftet os i, at vi bør holde fast i vores hjemlige praksis," siger Morten Hiul Suppli, afdelingslæge på Onkologisk Afdeling ved Rigshospitalet. 

Cirka 30 procent af NSCLC-patienter med N2 er sygdomsfrie tre år efter resektion, og risikoen for lokale relaps er omkring 30 procent. I en årrække har det været debatteret, om tillæg af PORT til standardbehandling med adjuverende kemoterapi kunne forbedre DFS og OS for patienterne. Flere studier har indikeret, at udvalgte patienter med NSCLC har gavn af PORT. Lung ART er det første randomiserede studie i Europa, der har evalueret moderne PORT i patienter med NSCLC med N2 efter komplet resektion.

Den danske retningslinje dikterer, at det alene er patienter, hvor der er tvivl om, hvorvidt de er tilstrækkeligt radikalt opererede, som bør tilbydes PORT. Efterladt tumorvæv er korreleret til højere risiko for recidiv.

Overraskende høj mortalitetsrate

I Lung ART blev patienterne randomiseret til PORT eller ingen PORT i tillæg til standard post-operativ terapi, som ofte består af kemoterapi. Data viser, at PORT var associeret med en ikke-statistisk signifikant stigning i DFS på 15 procent hos patienter med stadie IIIAN2-sygdom, samt en reduceret forekomst af mediastinale relaps. 25,0 procent af patienterne i PORT-armen fik relaps, mens det galt 46,1 procent i kontrolarmen. Der var ikke var forskel i OS i de to arme tre år efter behandlingsstart. Efter tre år var 43,8 procent af patienterne i kontrolarmen sygdomsfri, mens det galt 47,1 procent i PORT-armen.

"Der er afgjort en effekt af at give PORT. Men studiet viser samtidig, at graden af alvorlige bivirkninger og mortaliteten i PORT-armen er højere, end i kontrolarmen – så den recidivfri overlevelse kommer med en pris. Det understreger vigtigheden af at selektere patienterne korrekt. Den potentielle gevinst af PORT skal vejes op i mod de potentielle risici ved behandlingen. For udvalgte patienter, der er i høj risiko for at få mediastinalt recidiv, kan det være en fordel at give PORT," siger Morten Hiul Suppli.

Han tilføjer: "Det overraskede mig, hvor meget behandlingen med PORT påvirkede mortalitetsraten i studiet – især fordi lunge-hjertedosis var konservativt sat i studiet. Men det skyldes formentlig, at vi har at gøre med en sårbar og ofte komorbid patientgruppe, som foruden operation har været igennem et adjuverende kemo-forløb. Det kan forklare den relativt høje andel af patienter, som dør af kardiovaskulære- og lungerelaterede bivirkninger i PORT-armen." 

23,7 procent af patienterne i PORT-armen oplevede mindst én alvorlig behandlingsrelateret bivirkning. Det galt 15 procent i kontrolarmen. Ved data cut-off var 5,3 procent af patienterne i kontrolarmen døde, og 14,6 procent i PORT-armen.

En slags benchmark-studie

Moderne diagnostiske redskaber (bl.a. PET/CT-skanning) har gjort det muligt præcist at selektere patienterne således, at patienter, som ikke er resektable undgår operation. I Lung ART er 90 procent af patienterne staget ved hjælp af PET/CT. 

"På den måde kan Lung ART siges at fungere som en slags benchmark-studie, der giver et fornuftigt billede af overlevelsen for patienter med NSCLC med N2 efter operation. Den samlede overlevelse er højere end i ældre studier, hvilket indikerer, at den gevinst, vi kan opnå ved at behandle med PORT, i dag er mindre, end den har været – fordi kirurgien er blevet bedre og mere skånsom. Det betyder samtidig, at risici ved PORT bør afvejes endnu mere nøje, inden behandlingen tages i brug," siger Morten Hiul Suppli.

Størstedelen af de inkluderede patienter i Lung ART havde en relativt god prognose. Det viser sig bl.a. ved, at omkring 40 procent af patienterne havde unforseen N2 sygdom, hvilket er en betegnelse, der dækker over, at spredningen af sygdommen først blev konstateret post-operativt ved undersøgelse af de bortopererede lymfeknuder. 

"Det bliver interessant at se subgruppeanalyser på de patienter, som havde spredning til flere lymfeknude-stationer. Hvordan vægter disse patienter i forhold til patienter med unforseen N2 sygdom? Og er det muligt at blive klogere på en cut-off værdi for stråledosis til risikoorganer i de forskellige subgrupper? De data ser jeg frem til at få," siger Morten Hiul Suppli.

Resultaterne fra Lung ART-studiet blev præsenteret som Late Breaking Abstract på Presidential Symposium I på dette års virtuelle ESMO-kongres. Link til studiets abstract findes her.

Lung ART studiedesign og resultater 

I Lung ART blev patienterne randomiseret til PORT eller ingen PORT i tillæg til standard post-operativ terapi, som ofte består af kemoterapi. Fire til otte uger efter resektion (eller to til seks uger efter kemoterapi) blev patienterne i den eksperimentelle arm behandlet med PORT én gang dagligt fem gange om ugen i en periode på seks uger. Patienterne i kontrolarmen modtog ikke PORT.

Data viser, at PORT var associeret med en ikke-statistisk signifikant stigning i DFS på 15 procent hos patienter med stadie IIIAN2-sygdom, og der var ingen forskel i OS i de to behandlingsarme tre år efter behandlingsstart. Efter tre år var 43,8 procent af patienterne i kontrolarmen sygdomsfri, mens det galt 47,1 procent i PORT-armen. Den mediane DFS var henholdsvis 22,8 og 30,5 måneder. 

23,7 procent af patienterne i PORT-armen oplevede minimum én grad 3-4 behandlingsrelateret bivirkning. I kontrolarmen var andelen 15 procent. Bivirkningerne var især hjerte- og lungerelaterede. Efter tre år var 5,3 procent (n=8) af patienterne i kontrolarmen døde, og 14,6 procent (n=21) i PORT-armen.