Tillæg af ipilimumab til pembrolizumab forbedrer ikke effekt

WCLC: Patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) med PD-L1 TPS ≥50 procent opnår ikke bedre effekt af at få tillagt Yervoy (ipilimumab) til standardbehandlingen med Keytruda (pembrolizumab) i første linje. Det er slet ikke overraskende, vurderer Peter Meldgaard. 

De negative resultater stammer fra fase III-studiet Keynote 598 (KN-598), der blev præsenteret ved Presidental Symposium lørdag d. 30. januar på den globale lungekræftkonference WCLC. I KN-598 var 568 patienter med metastatisk NSCLC med PD-L1 TPS ≥50 procent og ingen targeterbare EGFR/ALK-mutationer randomiseret til pembrolizumab plus ipilimumab eller pembrolizumab plus placebo. Det kommer ikke som en overraskelse for Peter Meldgaard, overlæge på Onkologisk Afdeling på Aarhus Universitetshospital, at data falder negativt ud.

”De patienter, som er inkluderet i studiet, har et PD-L1-udtryk på ≥50, hvilket betyder, at de er immunterapi-responsive. De har altså ikke brug for den ekstra effekt, som ipilimumab kan give. De patienter, som – ifølge vores nuværende forståelse – muligvis kunne have gavn af kombinationsbehandlingen med ipilimumab og pembrolizumab, vil være de patienter, som har et lavt PD-L1-udtryk og derfor ikke er særligt immunterapi-responsive. At vi ikke ser en øget effekt af ipilimumab plus pembrolizumab i patienter med PD-L1 TPS ≥50 er altså i min optik ikke særlig overraskende,” siger han og tilføjer:

”Det stemmer overens med de data vi kender fra de tidligere studier Keynote-024 og 189. Sammenholder vi data fra disse to studier, ser vi, at patienter med ikke-planocellulær metastatisk NSCLC med et højt PD-L1-udtryk ikke numerisk har betydelig ekstraeffekt af at få tillagt kemoterapi til pembrolizumab. Immunterapien i sig selv gavner dem, fordi de er meget immunterapi-responsive.” 

Studie stoppet før tid grundet risiko
Tilbage i november 2020 afbrød medicinalfirmaet bag KN-598, Merck Sharp & Dohme (MSD), studiet før tid, da en uafhængig datamonitoreringskomité vurderede, at fordelene ved pembrolizumab plus ipilimumab ikke opvejede den risiko, som var forbundet med behandlingen. Behandling med pembrolizumab plus ipilimumab er forbundet med betydelig flere bivirkninger end behandling med pembrolizumab som monoterapi.

Dengang udtalte Roy Baynes, senior vice president, head of global clinical development og chief medical officer ved Merck Research Laboratories, følgende i en pressemeddelelse:

”Vi iværksatte Keynote-598 for eksplicit at undersøge, om vi ved at kombinere vores anti-PD-1-behandling [pembrolizumab] med ipilimumab kunne sikre yderligere fordele ud over dem, vi kender fra [pembrolizumab] alene i en metastatisk ikke-småcellet lungekræft setting. Det er meget tydeligt at tillæg af ipilimumab i dette studie ikke resulterede i nogen kliniske fordele, men resulterede i bivirkninger. [Pembrolizumab] monoterapi vedbliver at være standardbehandling til udvalgte patienter med metastatisk ikke-småcellet lungekræft, hvis tumorer udtrykker PD-L1.”

Peter Meldgaard udelukker ikke, at kombinationsimmunterapi til lungekræft på sigt kan blive en realitet, men den store udfordring er, som det også viser sig i KN-598, toxiciteten.

”Kombinationsimmunterapierne er jo godkendt og bruges hyppigt til patienter med malignt melanom, men det er altså også en anden patientgruppe end lungekræftpatienterne. Lungekræftpatienter er generelt ældre og mere komorbide, når de får stillet diagnosen. Og derfor skal vi være særligt opmærksomme på toxicitet, når vi behandler lungekræft,” siger Peter Meldgaard og tilføjer:

”Vi er nødt til at se meget klare beviser for, at den effekt, vi eventuelt kan få ud af at give dobbelt immunterapi er værd at risikere den ekstra toxicitet for. Er den det, så er vi villige til at gå langt. Vi kan langt hen ad vejen godt administrere den toxicitet, der er associeret med immunterapi – også i lungekræft. Men indtil videre har vi ikke set tegn på, at kombinationsimmunterapierne bør have en plads i lungekræft.”

Ingen OS-gevinst og flere bivirkninger
KN-598 inkluderede 568 patienter med metastatisk NSCLC med PD-L1 TPS ≥ 50 procent og ingen targeterbare EGFR eller ALK-mutationer. Patienterne blev randomiseret 1:1 til enten pembrolizumab (200 mg hver tredje uge i op til 35 serier) plus ipilimumab (1 mg/kg hver sjette uge) eller pembrolizumab (200 mg hver tredje uge i op til 35 serier) plus placebo. Patienterne blev stratificeret efter ECOG-score (0 vs. 1), region (Østasien vs. ikke-Østasien) og histologi (planocellulær vs. ikke-planocellulær).

Jævnfør studieprotokollen var den første interimanalyse planlagt til at finde sted ca. 12 måneder efter, at den sidste patient var inkluderet i studiet, og når der kunne observeres ca. 255 dødsfald. Futilitetskriterierne for første interimanalyse var forskelle i den begrænsede gennemsnitlige overlevelsestid (RMST) mellem pembrolizumab plus ipilimumab og pembrolizumab plus placebo på ≤ 0,2 ved den maksimale observationstid eller ≤ 0,1 ved 24-måneders follow-up.

På tidspunktet, hvor 272 af de inkluderede patienter i studiet var døde, var den mediane samlede overlevelse (OS) 21,4 måneder i kombinationsarmen, mens den var 21,9 måneder i kontrolarmen (HR=1,08; 95% CI 0,85-1,37; P=0,74). RMST var –0,56 ved den maksimale observationstid og –0,52 ved 24-måneders follow-up. På tidspunktet, hvor 372 af patienterne i studiet var døde, var den mediane progressionsfrie overlevelse (PFS) 8,2 måneder i kombinationsarmen, mens den var 8,4 måneder i kontrolarmen (HR=1,06; 95% CI 0,86-1,30; P=0,72). Den objektive responsrate (ORR) var 45 procent i begge arme, og den mediane responsvarighed var 16,1 måneder i kombinationsarmen versus 17,3 måneder i kontrolarmen.

76,2 procent af patienterne i kombinationsarmen fik behandlingsrelaterede bivirkninger, mens det gjaldt for 68,3 procent i kontrolarmen.

Ingen ændringer foreløbig

Studiets førsteforfatter Michael Boyer, klinisk professor i medicin ved universitetet i Sydney, præsenterede data fra KN-598 på WCLC. Han fastslog, at udfaldet af studiet betyder, at der for nuværende ikke bør ændres på standardbehandlingen for patienter med metastatisk NSCLC med PD-L1 TPS ≥50.

”Som følge af resultaterne fra studiet vedbliver pembrolizumab som monoterapi at være standardbehandling til denne patientpopulation. På trods af fordelene ved denne type behandling, dør knap 50 procent af disse patienter af deres sygdom inden for to år, så fremtidig forskning vil fokusere på andre måder vi kan forbedre outcome,” udtalte han under præsentationen af studiet.