Skip to main content

 

Ny viden om EGFR-mutationer kan bidrage til mere målrettet behandling

Skrevet af Anne Mette Steen-Andersen den . Skrevet i Lungekræft.

WCLC: Ved at klassificere EGFR-mutationer på baggrund af deres struktur og funktion fremfor deres exons er det muligt at identificere mere effektive behandlinger til patienter med atypiske EGFR-mutationer.

Det viser resultater fra et nyt studie præsenteret på den globale lungekræftkonference WCLC.

De senere år har udviklingen af nye tyrosinkinasehæmmere (TKI’er) forbedret behandlingen af EGFR-muteret NSCLC. F.eks. har Tagrisso (osimertinib) forbedret behandlingen for patienter med metastatisk NSCLC med klassisk og T790M EGFR-muteret sygdom. Men patienter med sjældne EGFR-mutationer responderer langt fra altid godt på de tilgængelige EGFR-hæmmere, hvorfor de fortsat har et stort umødt behandlingsbehov.

I studiet anvendte forskerne patientdata, cellelinjer og computermodeller til at analysere EGFR-mutationer. Ved hjælp af disse analyser fandt forskerne, at EGFR-mutationer kan inddeles funktionelle subgrupper ud fra deres struktur og funktion. Grupperne kan være behjælpelige i forhold til at guide en målrettet behandling.

Data fra studiet blev præsenteret på en mini oral session med titlen ’Tumor Biology: Focus on EGFR Mutation, DNA Repair and Tumor Microenvironment’ søndag d. 31. januar på WCLC. Det var studiets hovedforfatter, Jacqulyne Ponville Robichaux, der præsenterede data på konferencen. Under præsentationen pointerede hun, at data fra studiet understregede vigtigheden af genetisk sekventering af tumor i patienter med NSCLC både før diagnose og efter resistensudvikling. Hun fremhævede ydermere, at det var essentielt at onkologer var bevidste om, hvilke behandlinger hver enkelt mutationstype var sensitive overfor.

”Vores data viser, at vi ved at klassificere EGFR-mutationer på baggrund af deres struktur og funktion fremfor alene på baggrund af deres exons, bliver bedre i stand til at identificere de bedst egnede EGFR-inhibitorer til behandling af patienter med atypiske EGFR-mutationer,” sagde Jacqulyne Ponville Robichaux.

Fire funktionelle EGFR-subgrupper

De data, der indgik i studiet, er hentet via MD Andersons GEMINI-database og Moffitt Cancer Center. Studiet havde til formål at analysere det kliniske outcome for patienter med NSCLC med atypiske EGFR-mutationer behandlet med diverse EGFR-TKI’ere. Analyserne viste, at de 246 patienter med klassiske EGFR-mutationer havde en median progressionsfri overlevelse (PFS) på 15 måneder, mens PFS for de 113 patienter, der havde atypiske mutationer, var otte måneder.   

For at identificere og inddele EGFR-mutationerne i subgrupper anvendte forskerne data fra flere forskellige databaser. De inkluderede data fra i alt 11.619 patienter med EGFR-muteret NSCLC. På baggrund af disse data identificerede de, hvor i proteinet den atypiske mutation havde fundet sted, samt hvorledes mutationen influerede på proteinets struktur og mulighed for at binde sig til en TKI. Ud af de 11.619 patienter havde 67 procent klassiske mutationer, 31 procent havde atypiske mutationer, mens de resterende to procent havde kombinationsmutationer. Data viser, at atypiske EGFR-mutationer primært forekommer i exon 18 og 20, og er mere forskelligartede end de klassiske EGFR-mutationer. Desuden tydeliggjorde data, at EGFR-mutationer kan inddeles i fire funktionelle subgrupper. Hver enkelt subgruppe er kendetegnet ved, at mutationerne er resistente eller sensitive over for udvalgte godkendte eller eksperimentelle lægemidler.   

De fire subgrupper ser ud som følger:

  • Klassisk-lignende: De hyppigst forekommende EGFR-mutationer. Mutationerne er lokaliseret langt fra den ATP-lægemiddelbindende lomme, og de er sensitive over for første, anden og tredje generations EGFR-hæmmere.
  • T790M-lignende: Disse mutationer er lokaliseret i den hydrofobiske kerne. De er sensitive over for tredje generations EGFR-hæmmere, men er resistente over for første og anden generations EGFR-hæmmere; uanset eventuelle co-mutationer. Tertiære mutationer, som er resistente over for EGFR-hæmmere, men sensitive over for PKC- og ALK-hæmmere, udgør en subgruppe inden for de T790M-lignende mutationer.

  • Exon 20 frameshift: Denne type mutationer er lokaliseret på bagsiden af alfa C-helix og forårsager en signifikant reduktion af volumenet i den lægemiddelbindende lomme. Mutationerne er meget resistente over for størstedelen af de klassiske EGFR-hæmmere, men sensitive over for nye exon 20-rettede stoffer.

  • PVR: Disse mutationer er lokaliseret på indersiden af den ATP-lægemiddelbindende lomme eller på den C-terminale ende af alfa C-helix. De reducerer den samlede lomme-volumen. De er resistente over for tredje generations EGFR-hæmmere, men de er sensitive over for quinazolin-baserede anden generations EGFR-hæmmere såsom afatinib og poziotinib.

Behov for en ny database

Retrospektive analyser af data viser, at mutationerne har kliniske implikationer. F.eks. viser de, at patienter med PVR-mutationer fik en signifikant længere median PFS, når de blev behandlet med en anden generations EGFR-hæmmer versus en første eller en tredje generations-hæmmer; 24 måneder versus 9,1 måneder.   

”Disse subgrupperinger kan være behjælpelige i forhold til at guide den fremtidige behandling og de kliniske studiedesigns for patienter med EGFR-muteret NSCLC. Ydermere indikere vores data, at en strukturbaseret tilgang kan anvendes til forudse den målrettede behandlingssensitivitet i onko-gener med forskellige driver-mutationer,” sagde Jacqulyne Ponville Robichaux, da hun præsenterede data.

Under diskussionen af studiet blev slået fast, at der fortsat er behov for flere data vedrørende de kliniske outcome og resistensudviklingen i patienter med EGFR-muteret NSCLC. Det blev desuden påpeget, at der er behov for at få etableret en database for atypiske EGFR-mutationer.