Kræftens Bekæmpelse og Hjerteforeningen bør træde varsomt

- først med nyheder om medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser

Begejstring i Norden: Retsevmo godkendt mod uhelbredelig lungekræft i EU

Retsevmo (selpercatinib) er nu godkendt til markedsføring i EU som behandling mod uhelbredelig, metastatisk ikke-småcellet lungekræft og skjoldbruskkirtelkræft med RET-forandringer. Medicinrådets fagudvalg evaluerer, om behandlingen skal anbefales i Danmark.

Det vækker begejstring hos en række onkologer, der vurderer, at RET-hæmmere i fremtiden bliver en vigtig mulighed for at hjælpe de patienter med metastatisk eller avanceret ikke-småcellet lungekræft eller skjoldbruskkirtelkræft, som har RET-forandringer – dvs. RET-mutationer eller -fusioner.

Overlæge i onkologi, Åslaug Helland, siger til den norske udgave af Onkologisk Tidsskrift:

”Dette betyder meget for de patienter, der har denne RET-fusion i deres kræftceller. Disse genændringer er drivere, som forårsager uhæmmet vækst af kræftceller. Dette lægemiddel hæmmer denne aktivitet og har vist sig at være effektiv i kliniske forsøg. For disse patienter betyder det en forbedret prognose,” siger Åslaug Helland, overlæge i onkologi ved Institut for Kræftbehandling, Oslo Universitetshospital og professor ved Institut for Klinisk Medicin, Universitetet i Oslo.

I Sverige er der tilsvarende begejstring for udsigterne til en ny behandling til en subgruppe af personer med ikke-småcellet lungekræft. Overlæge i onkologi, Mikael Johansson, udtaler til den svenske udgave af Onkologisk Tidsskrift: 

”Jeg glæder mig over denne nye behandlingsmulighed. Det betyder, at yderligere en til to procent af vores patienter med ikke-småcellet lungekræft kan behandles med en målrettet behandling, der har en god effekt og begrænset toksicitet, siger Mikael Johansson, overlæge ved Cancer Center, Norrland Universitetshospital og senior lektor ved Umeå Universitet. 

Danske onkologer: RET-hæmmere har en plads i klinikken

Selpercatinib blev godkendt til EU-markedet i slutningen af marts 2021. Det skete på baggrund af resultater fra fase 1-2-studiet, LIBRETTO-001, publiceret i tidsskriftet the New England Journal of Medicine og første gang fremlagt under presidential symposium på World Congress on Lung Cancer i Barcelona 2019. Her demonstrerede Selpercatinib effekt i en stor andel af patienter med RET-forandringer.

Medicinrådets tværfaglige udvalg evaluerer, om de allerede nu kan anbefale selpercatinib som behandling mod uhelbredelig avanceret ikke-småcellet lungekræft og skjoldbruskkirtelkræft uden aktiverende EGFR-, ALK- og ROS-1-mutationer. Danske onkologer vurderer, at det et spørgsmål om tid, inden RET-hæmmere bliver en del af de kliniske behandlingsmuligheder.

”Hvis du spørger mig, om RET-hæmmere har en fremtid i klinikken, så er svaret helt klart ja. Med selpercatinib har vi kun fase 1-2-resultater, og ny medicin bliver typisk godkendt på fase 3-resultater, så det taler imod en godkendelse lige nu. Men på den anden side er RET-forandringer et veletableret target, og studiet viser god effekt, så måske det kan blive godkendt nu,” siger Edyta Urbanska, afdelingslæge på Onkologisk Klinik ved Rigshospitalet. 

I LIBRETTO-001 havde selpercatinib effekt hos både tidligere behandlet patienter og dem, som var behandlingsnaive.

”RET-forandringer er aggressive onkogene-drivere, og de få patienter, som har forandringerne, opnår ikke meget effekt af standardbehandlinger. Så er det afgørende, at vi har de her målrettede behandlinger, som retter sig mod de drivende mutationer bag kræften,” siger Edyta Urbanska.

I forbindelse med FDA-godkendelsen af selpercatinib til samme patientgruppe i USA, udtalte overlæge ved Rigshospitalet, Seppo Langer, til Ugeskrift for Læger:

”Med selpercatinib synes der nu at være et attraktivt behandlingstilbud på vej til den sjældne undergruppe med RET-fusion. Ud over høj responsrate hos tidligere ubehandlede såvel som behandlede patienter er responsvarigheden ved selpercatinib også værd at bemærke.”

Han fortsætter:

”Væsentligt for anvendelsen af målrettede midler mod lungekræft er, at genmutationerne kan identificeres allerede ved den initiale diagnostiske proces, der foregår i henhold til kræftpakkeforløbet. I Danmark er vi så heldigt stillet, at det faktisk er muligt at identificere patienterne med stor præcision i de relevante tilfælde.”

Retsevmo kommer særligt aldrig-rygere med lungekræft til gode

RET-forandringer er ofte den primære årsag til, at aldrig-rygere får lungekræft, men i den totale population af patienter med ikke-småcellet lungekræft, er det kun to procent, der har RET-fusioner. 

RET-genet koder for en tyrosinkinasereceptor, som har en vigtig rolle i udviklingen i flere væv. RET-mutationer og RET-fusioner repræsenterer to forskellige mekanismer for forandringer i og medfølgende overaktivering af RET-proteinet. Begge kan medføre en overekspression af RET- onkoproteiner, der kan virke som onkogen driver. 

RET-forandringer er hovedsageligt fundet i ikke-planocellulær NSCLC (ca. en til fem %) eller kan opstå som en nytilkommet forandring hos patienter, som oprindeligt ikke havde RET-fusion. RET-fusion kan opstå som en form for erhvervet resistens ved behandling med EGFR-TKI hos patienter med EGFR-muteret NSCLC. 

Det er et fællestræk for forandringerne, at de hyppigt er årsag til NSCLC i patienter, der hverken er tidligere eller nuværende rygere. Fagudvalget forventer, at 20-30 patienter årligt vil udvikle uhelbredelig RET-forandret NSCLC, og langt størstedelen af disse vil have ikke- planocellulær-NSCLC.

Indtil videre er de dokumenterede fordele ved selpercatinib stoffets objektive responsrate og responsvarighed hos patienter med RET-fusionspositiv NSCLC eller skjoldbruskkirtelkræft og RET-mutant medullær skjoldbruskkirtelkræft, hvor RET fusioner udgør 10-20 procent. De hyppigst rapporterede bivirkninger til selpercatinib er øget aspartattransaminase, øget alanintransaminase, nedsat antal lymfocytter, mundtørhed, øget kreatinin, diarré, træthed, ødem og hypertension. 

Selpercatinib vil være tilgængelig som 40 mg og 80 mg hårde kapsler.

Betydelig antitumoraktivitet i NSCLC

Det primære endepunkt for LIBRETTO-001 var komplet eller delvist respons vurderet af et uafhængigt udvalg. Sekundære endepunkter inkluderede varigheden af ​​respons, progressionsfri overlevelse (PFS) og sikkerhed.   

Data for NSCLC-delen af studiet, udgivet i tidsskriftet The New England Journal of Medicine, viser, at den objektive responsrate (ORR) for selpercatinib var 64 procent i patienter med RET-fusionspositiv NSCLC, som tidligere var blevet behandlet med minimum en platinbaseret kemoterapi. Desuden opnåede 85 procent af tidligere ubehandlede patienter behandlet med selpercatinib objektiv respons. Blandt 11 patienter med målbar CNS-metastase på inklusionstidspunktet var det objektive intrakraniale respons 91 procent, hvad Edyta Urbanska kalder ”imponerende”. 

Studiets forfattere noterede, at aktivering af RET-fusioner typisk forekommer gensidigt ekskluderende med andre onkogene drivere, og at RET-fusioner ser ud til at være forbundet med en høj risiko for hjernemetastaser. 

Den mediane responsvarighed i den samlede population var 17,5 måneder, og 63 procent af responset var fortsat til stede ved en medianopfølgning på 12,1 måneder. Blandt de tidligere ubehandlede NSCLC-patienter 90 procent af responset fortsat til stede efter seks måneder. 

Forfatterne konkluderede, at selpercatinib har betydelig antitumoraktivitet hos patienter med RET-fusionspositiv NSCLC. De understregede, at implementering af screeningsstrategier, der påviser RET-fusioner, vil være afgørende for at identificere patienter med NSCLC, som kan have gavn af behandlingen med selpercatinib.

Bivirkninger af grad 3 eller højere i NSCLC-delen af studiet blev rapporteret hos cirka en tredjedel af patienterne. De mest almindelige bivirkninger af grad 3 eller højere var hypertension hos 14 procent af patienterne, en øget alaninaminotransferase hos 12 procent, en øget aspartataminotransferase hos 10 procent, hyponatræmi hos seks procent og lymfopeni hos seks procent. Seks tilfælde af grad IV bivirkninger blev observeret. Disse kunne imidlertid ikke relateres til selpercatinib.

Dosisreduktion var berettiget hos 30 procent af patienterne på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger. I alt seponerede to procent selpercatinib på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger, hvoraf den mest almindelige var en stigning i alaninaminotransferase hos to patienter og lægemiddeloverfølsomhed hos to patienter.  

Stor respons ved skjoldbruskkirtelkræft

I skjoldbruskkirtelkræft-delen af LIBRETTO-001, udgivet i The New England Journal of Medicine,  var det primære endepunkt ligeledes objektivt komplet eller delvist respons, og de sekundære endepunkter omfattede responsvarigheden, PFS og sikkerhed. I patienter med skjoldbruskkirtelkræft observerede forskerne vedvarende respons på behandling med selpercatinib, skriver ESMO.  

Respons på selpercatinib forekom hos 69 procent af tidligere kemobehandlede patienter og hos 73 procent af tidligere ubehandlede patienter med medullær skjoldbruskkirtelkræft og RET-mutationer. Der blev ligeledes konstateret antitumoraktivitet i en mindre gruppe patienter med tidligere kemobehandlet RET-fusionspositiv skjoldbruskkirtelkræft, hvoraf 79 procent opnåede respons. Responset var vedvarende, og patienterne havde generelt ikke alvorlige bivirkninger.

Data viser videre, at et år efter behandlingsstart var PFS 82 procent i den samlede population. For patienter med RET-muteret medullær skjoldbruskkirtelkræft, som ikke tidligere havde modtaget vandetanib eller cabozantinib, var PFS efter et år 92 procent. For patienter med tidligere behandlet RET-fusionspositiv skjoldbruskkirtelkræft var PFS 64 procent.

Forfatterne konkluderede, at selpercatinibs aktivitet i LIBRETTO-001 kunne observeres på tværs af alle RET-ændringer og histologiske typer af skjoldbruskkirtelkræft. De understregede, at implementering af effektive molekylære screeningsstrategier for patienter med enten kimline eller somatisk RET-mutation i ikke-familiær medullær skjoldbruskkirtelkræft vil være afgørende for at identificere patienter, der kan have gavn af RET-hæmning. 

De fleste behandlingsrelaterede bivirkninger var af grad 1 eller 2, dosisreduktioner var relativt ualmindelige, og seponering af behandlingen på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger forekom kun hos to procent af patienterne med skjoldbruskkirtelkræft. De mest almindelige bivirkninger af grad 3 eller højere var hypertension hos 21 procent af patienterne, øget alaninaminotransferase i 11 procent, øget aspartataminotransferase hos ni procent, hyponatræmi i otte procent og diarré hos seks procent.  

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift