Medicinrådet blæser på det 4. princip

- først med nyheder om medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser
”Jeg synes, at vi er ved at være der, hvor vi kan sige, at det giver mening at investere i et prospektivt studie. Det prospektive studie vil i sidste ende afgøre, om ctDNA kan bruges prognostisk og diagnostisk," siger Peter Meldgaard.

Tidlig ctDNA ser ud til at kunne forudsige effekten af Lorviqua mod ALK+ lungekræft

ASCO: Effekten af Lorviqua (lorlatinib) på sygdomsprogression hos tidligere ubehandlede patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der er ALK+, lader sig afspejle i cirkulerende tumor (ct)-DNA allerede efter første behandlingsrunde.

Det viser en retrospektiv analyse af fase III-studiet CROWN, som blev præsenteret på den amerikanske kræftkongres ASCO 2021 (abstrakt #9011). 

Resultatet melder sig i rækken af retrospektive analyser, som har fundet en korrelation mellem effekten af en given behandling mod ikke-småcellet lungekræft og dynamikken af ctDNA. 

”Det er et godt lavet studie, som underbygger, hvad vi også har set i vores eget ALK+ NSCLC-studie på danske patienter, nemlig, at ctDNA ser ud til at kunne forudsige behandlingseffekt hos denne patientpopulation,” siger Peter Meldgaard, klinisk lektor og overlæge på Kræftafdelingen ved Aarhus Universitetshospital. 

Lorlatinibs markante effekt er tydelig i ctDNA

I det danske studie fandt Peter Meldgaard og kollegaer korrelationen mellem behandlingseffekt og ctDNA på tværs af behandlinger, hvor det i CROWN-studiet er på henholdsvis crizotinib i den ene arm og lorlatinib i den anden. 

Lorlatinib har markant tydeligere effekt målt på progressionsfri overlevelse end crizotinib til denne patientpopulation. Og det lader sig også afspejle i ctDNA, viser analysen, hvor hyppigheden af DNA-fragmenter med genetiske varianter relateret til kræftformen generelt er mindre i lorlatinib-armen i fjerde behandlingsuge end i crizotinib-armen.

Når patienterne stratificeres ud fra progressionsfri overlevelse, er det tydeligt, at de patienter behandlet med lorlatinib eller crizotinib, som ikke har noget sporbart ctDNA i blodet, har mindst risiko for sygdomsprogression. 

Patienterne i lorlatinib-armen uden sporbart ctDNA, hvor alt ctDNA er ’clearet’, har en hazardratio på 0,16 for sygdomsprogression set over 34 måneder (95% CI, 0,04-077). 

I crizotinib-armen ligger hazardratio på 0,46 (95% CI, 0,17-1,27) for patienter uden sporbart ctDNA. Referencen er vurderet ud fra molekylær non-responders, hvor der ikke kan måles en signifikant udvikling i ctDNA i løbet af behandlingen.

”Forskerne i dette studie anvender en assay med høj specificitet og sensitivitet, hvilket er helt afgørende for, om resultatet er pålideligt,” siger Peter Meldgaard og fortsætter:

”Det er mindre end én procent af det cirkulerende DNA i blodet, som kan komme fra kræften, så assay’en, man bruger skal både have høj specificitet og sensitivitet, hvis resultatet skal være godt.” 

Et prospektivt studie mangler

Analysen fra CROWN er retrospektivt, ligesom ældre lignende studier har været det. Det prospektive studie mangler nu, fortæller Peter Meldgaard.

”Jeg synes, at vi er ved at være der, hvor vi kan sige, at det giver mening at investere i et prospektivt studie. Det prospektive studie vil i sidste ende afgøre, om ctDNA kan bruges prognostisk og diagnostisk. Håbet er jo, at ctDNA kan være med til at vejlede, om patienter skal skifte behandling undervejs fremfor at fortsætte på, hvad der er en uvirksom behandling. Det vil give mening både sundhedsøkonomisk og for patienten,” siger Peter Meldgaard.

Udsigten til et prospektivt randomiseret studie er dog nok lang, selvom der er ved at være evidens for, at det kan betale sig, vurderer Peter Meldgaard.

I mellemtiden fortsætter han sammen med kollegaer på at lave restrospektive studier af forskellig art, der skal være med til at underbygge, at det vil være en god idé for danske myndigheder at investere i et landsdækkende randomiseret prospektivt studie, der afprøver, om ctDNA rent faktisk kan vejlede  til bedre behandlinger af patienterne. 

På kræftafdelingen ved Aarhus Universitetshospital indsamler Peter Meldgaard og kollegaer blodprøver på alle lungekræftpatienter, der ønsker at bidrage, med henblik på bl.a. at lave analyser af ctDNA i forhold patientens sygdomsprogression. 

Peter Meldgaard er medlem af bestyrelsen i Dansk Forskningscenter for Lungekræft, hvor de ligesådan arbejder aktivt med at få danske kræftafdelinger til at indsamle blod fra deres patienter, bl.a. så det forhåbentligt på sigt kan bruges til en landsdækkende ctDNA-analyse i forhold til kræftbehandling. 

Flere detaljer til CROWN-resultaterne

I alt blev 232 af 255 patienter fra CROWN-studiet inkluderet i ctDNA-analysen: 118 ud af 130 (90,8 procent) i lorlatinib-armen og 114 ud af 125 (91,2 procent) i crizotinib-armen.

ALK-ændringer (fusioner eller mutationer) blev påvist i 122 ud af 232 (52,6 procent) patienter ved screening ved indgang i forsøget (62 ud af 118 patienter i lorlatinib-armen), men efter fire uger var det kun 19 ud af 232 (8,2 procent) som havde ALK-ændringer (otte ud af 118 i lorlatinib-arm).

I begge behandlingsarme var den gennemsnitlige hyppighed af varianter af alleller (VAF) for ALK-ændringer signifikant nedsat i uge fire sammenlignet med screeningstidspunktet (lorlatinib -1,54, crizotinib -1,25; begge P <0,0001; P = 0,4239 mellem de to arme).

I lorlatinib-armen blev gennemsnitlig VAF i uge fire signifikant nedsat sammenlignet med screening med et komplet eller delvis respons (delta-VAF -1,53; n = 47; P <0,0001) eller stabil sygdom (delta-VAF -1,37; n = 12; P = 0,0304). 

Lignende resultater blev observeret i crizotinib-armen. I patienter med dVAF <0 for ALK-ændringer var den gennemsnitlige procentvise ændring fra screening i tumorstørrelse -40,8 procent med lorlatinib (n = 59) og -38,7 procent med crizotinib (n = 58). Kun to patienter havde dVAF ≥0, begge fra crizotinib-armen. 

Median PFS for patienter med dVAF <0 for ALK-ændringer blev ikke nået i lorlatinib-armen (n = 62), mens den var 7,4 måneder (95% CI, 7,2-9,3) i crizotinib-armen (n = 58). Lignende respons og PFS-data blev observeret i analysen af ​​dVAF for ALK-ændringer i uge 24.

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift