CtDNA skal bidrage med viden om resistens hos patienter med metastatisk ALK+ NSCLC
WCLC: Et dansk studie vil undersøge, om cirkulerende tumor-DNA i blodet fra patienter med metastatisk, ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft, kan anvendes til at monitorere effekten af ALK-hæmmere. Målet er at optimere behandlingsstrategien ved progression.
Der er flere effektive targeterede førstelinjebehandlinger til patienter med metastatisk ALK-positiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), men før eller siden progredierer patienterne på behandlingerne. Der findes aktuelt meget begrænset viden om de underliggende molekylære resistensmekanismer, der driver sygdomsudviklingen. Et dansk studie ønsker at bidrage med ny viden om mekanismerne ved at undersøge cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) i blodprøver fra patienter med metastatisk ALK-positiv NSCLC.
”Med den viden vi har tilgængelig i dag, kan vi ikke sige meget om, hvorfor de ALK-positive patienter progredierer på førstelinjebehandlingen. Det betyder, at det er vanskeligt for os at vide, hvilken af de tilgængelig targeterede andenlinje-behandlinger vi skal tilbyde patienterne, når de progredierer. Dette studie vil forhåbentlig bidrage til, at vi fremadrettet bliver klogere på resistensmekanismerne, og på den baggrund kan målrette andenlinje-behandlingerne til de enkelte patienter,” siger Maiken Parm Ulhøi, læge og Ph.d.-studerende på Kræftafdelingen ved Aarhus Universitetshospital.
Studiet er blevet udtaget som en e-poster ved den globale lungekræftkongres WCLC i Wien under kategorien ’trials in progress’. I det tilgængelige abstract beskrives ideen til og metoden bag studiet, men resultaterne foreligger endnu ikke.
Giver et mere nuanceret billede
Studiet er et nationalt multicenterstudie. Det inkluderer patienter over 18 år med metastatisk ALK-positiv NSCLC, som ikke tidligere har været behandlet med stoffer, som targeterer ALK-mutationen.
Alle patienter får primærbehandling med Alecensa (alectinib), da det var den eneste godkendte targeterede førstelinjebehandling i Danmark, da studiet blev designet. Sidenhen har Medicinrådet godkendt Alunbrig (brigatinib) som mulig førstelinjebehandling. På tidspunktet for godkendelsen havde studiet inkluderet 40 patienter.
Patienterne får taget blodprøver ved hvert hospitalsbesøg. Fire mL plasma ekstraheres fra prøverne. Herefter ekstraheres ctDNA fra plasma og analyseres for en række lungekræftspecifikke mutationer ved hjælp af next generation sequencing (NGS). NGS-analysen udføres retrospektivt på blodprøver taget før behandlingsstart, 14 dage efter behandlingsstart og ved progression (eller sidste prøve før død).
”Det er langt fra altid muligt at tage en vævsprøve, når patienterne progredierer, fordi tumor er lokaliseret steder i kroppen, som er svært tilgængelige med en biopsinål, f.eks. hjernen. Vores håb er, at vi kan få de samme informationer, som vi får fra vævsprøverne ved at studere ctDNA i blodet. Blodet er en let tilgængelig måde at studere sygdommens udvikling på,” siger Maiken Parm Ulhøi.
Hun tilføjer:
”Vi forestiller os desuden, at det kan være en fordel at indhente informationer om sygdommen via blodet, fordi vi i blodet vil kunne finde ctDNA fra flere forskellige tumor-sites. Blodet er altså mere repræsentativt for det heterogene sygdomsbillede, end en vævsprøve fra et specifikt site er.”
Kan ændre den kliniske tilgang
Tidligere studier har vist, at resistensudviklingen hos ALK-positive NSCLC-patienter ikke følger det samme mønster; heller ikke selvom patienterne får den samme førstelinjebehandling. Det antyder, at det ikke alene er ALK-mutationen, som driver sygdomsudviklingen.
”Det unikke ved studiet er, at vi via ctDNA kan studere alle de molekylære resistensmekanismer, der er på spil hos den enkelte patient. Vi kan således få viden om, hvorvidt tilstedeværelsen af andre onkogene mutationer spiller en afgørende rolle for resistensudviklingen hos patienterne. Man har viden om, at f.eks. P53-mutationen er en dårlig prognostisk faktor ved ALK-positiv NSCLC, men samspillet mellem de forskellige onkogene mutationer er ellers ikke særlig godt belyst,” siger Maiken Parm Ulhøi.
Hun tilføjer:
”Mere viden om samspillet mellem de forskellige onkogene mutationer kan være med til at ændre på den kliniske tilgang til sygdommen. Det er ikke utænkeligt, at det i nogle tilfælde vil være relevant at tillægge et lægemiddel, der targeterer andre onkogener, til behandlingen med ALK-hæmmere i anden linje.”
Maiken Parm Ulhøi forventer, at der går et par år, førend data fra studiet er modne.