Lumykras viser lovende respons i kombination med IO mod avanceret KRAS p.G12C-muteret NSCLC

WCLC: KRAS-hæmmeren Lumykras (sotorasib) i tillæg til enten Keytruda (pembrolizumab) eller Tecentriq (atezolizumab) viser lovende responsrater i patienter med avanceret KRAS p.G12C-muteret ikke-småcellet lungekræft. Behandlingen er imidlertid associeret med en høj grad af toksicitet.

Det viser analyser af data fra fase 1b-dosiseskalationsstudiet CodeBreak 100/101, der tilvejebringer de første vurderinger af sikkerheden og effekten af at kombinere sotorasib med enten pembrolizumab eller atezolizumab i KRAS-inhibitornaive patienter med KRAS p.G12C-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). I prækliniske studier har sotorasib i kombination med et anti-PD-1-lægemiddel vist sig at øge CD8+ T-celleinfiltrationen samt have anti-tumor effekt.

Resultater viser, at behandlingen har vedvarende klinisk effekt, men er associeret med markant flere grad 3-4 bivirkninger, end der er set ved monoterapeutisk behandling med sotorasib. Dog viser resultater, at bivirkningsincidensen reduceres, når sotorasib administreres som ’lead-in’ behandling, før sotorasib gives i kombination med en checkpoint-hæmmer.

Kombinationen udgør en interessant ny behandlingsmulighed for patientgruppen, men toksiciteten er bekymrende, vurderer Stefan Starup Jeppesen, ledende overlæge på Onkologisk Afdeling R ved Odense Universitetshospital.

”Det er for tidligt at sige noget reelt om behandlingens effekt, men de foreløbige responsrater ser uden tvivl lovende ud. Men jeg kan være i tvivl om, hvorvidt behandlingen er for toksisk. En så stor andel af grad 3 og 4 bivirkninger, som vi ser i dette studie, vil formentlig betyde, at behandlingen ofte vil blive pauseret – og så vil det måske være bedre at give de forskellige stoffer sekventielt i stede for i kombination med hinanden,” siger han.  

Stefan Starup Jeppesen tilføjer:

”Studiets follow-up-periode er ikke så lang, og derfor er det svært at vide, om lead-in-administration af sotorasib reducerer mængden af bivirkninger. Eller om det snarere udskyder immun-toksiciteten hos patienterne.”

Data fra CodeBreak 100/101 blev præsenteret på en oral session søndag d. 7. august på den globale lungekræftkongres WCLC i Wien.

Immunterapi af flere omgange

CodeBreak 100/101 har inkluderet 58 patienter med KRAS G12C-muteret NSCLC, som ikke tidligere havde fået targeteret behandling målrettet KRAS G12C-mutationen. Patienterne blev behandlet i med varierende doser sotorasib (120-960 mg QD) i kombination med enten intravenøs atezolizumab 1200 mg eller pembrolizumab 200 mg hver tredje uge indtil behandlingen ikke længere blev tålt eller patienterne progredierede. Halvdelen af patienterne fik lead-in behandling med sotorasib i en periode på 21 til 42 dage forud for den første dosis immunterapi. Herefter fik de sotorasib sammen med enten atezolizumab eller pembrolizumab.

Patienterne havde fået mellem nul og syv tidligere behandlingslinjer forud for inklusion i studiet. 67 procent af de inkluderede patienter havde tidligere modtaget behandling med immunterapi.

Det primære endepunkt var sikkerhed og tolerabilitet, mens sekundære endepunkter inkluderede samlet responsrate (ORR) og sygdomskontrolrate.

Efter en median opfølgningsperiode på 12,8 måneder (1,6-29,9) kunne der observeres respons hos 17 ud af de 58 patienter. Blandt de 17 patienter, som fik respons, var den mediane responsvarighed 17,9 måneder (1,5+ til 23,4). Den mediane samlede overlevelse (OS) blandt samtlige 58 patienter var 15,7 måneder (95% CI 9,8-17,8). 

De mest almindelige grad 3-4 bivirkninger var levertoksicitet (forhøjet ALT og AST). Bivirkninger, der førte til behandlingsstop opstod mindre hyppigt i lead-in-kohorterne.

“Taget i betragtning, at patienterne i studiet er tungt forbehandlede, så er en median overlevelse på 17,9 måneder rigtig pænt. Spørgsmålet er imidlertid, om vi ville have set den samme OS-gevinst, hvis patienterne havde fået sotorasib uden tillæg af immunterapi – og færre bivirkninger. Det giver studiet os ikke svar på,” siger Stefan Starup Jeppesen.

Stort potentiale som enkeltstofbehandling

Sidste år godkendte de amerikanske fødevare- og lægemiddelmyndigheder FDA og det europæiske lægemiddelagentur EMA sotorasib som monoterapi til voksne patienter med fremskreden NSCLC med KRAS G12C-mutation, som er progredieret efter mindst én tidligere systemisk behandling. Det gjorde de på baggrund af data fra fase 1/2-studiet CodeBreak 100. Det var første gang nogensinde, at myndighederne godkendte et KRAS-inhiberende lægemiddel.

”Der er ingen tvivl om, at sotorasib som enkeltstofbehandling af KRAS G12C-muteret NSCLC er rigtig lovende – og sandsynligvis vejen frem for patientgruppen. Om det er muligt at opnå en synergieffekt ved at kombinere sotorasib med immunterapi, det må tiden vise. De data, der ligger tilgængeligt nu, er alt for præliminære til at sige noget sikkert om det endnu,” siger Stefan Starup Jeppesen.   

Medicinrådet har endnu ikke taget stilling til sotorasib som monoterapi, men rådet har modtaget og godkendt den endelige ansøgning fra medicinalvirksomheden bag sotorasib, Amgen AB.