Nyt studie understøtter potentialet for neoadjuverende immunterapi i resektabel NSCL

ESMO: Knap en tredjedel af patienter med resektabel stadie IB-IIIA ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), der bliver behandlet med neoadjuverende Opdivo (nivolumab) med og uden tillæg af LAG3-hæmmeren relatlimab opnår enten komplet eller stort histopatologisk respons på behandlingen.

Det viser analyser af data fra fase II-studiet NEOpredict-Lung, der blev præsenteret som LBA på en Proffered Paper Session med titlen ’Investigational Immunotherapy’ d. 9. september på den europæiske kræftkongres ESMO 2022 (abstract #LBA37).

I studiet blev patienterne randomiseret 1:1 til nivolumab (arm A) eller nivolumab plus relatlimab (arm B). Formålet var at undersøge muligheden for og effekten af at targetere PD-1 og LAG-3 forud for operation hos patienter med resektabel stadie IB-IIIA NSCLC. Data viser, at det var muligt at tilbyde kurativt intenderet kirurgi til samtlige 60 patienter i studiet inden for 43 dage efter opstart af den neoadjuverende behandling, og at henholdsvis 28 procent af patienterne i arm A og 32 procent i arm B fik enten komplet eller stort histopatologisk respons på behandlingen. Data indikerer, at der var en sammenhæng mellem en høj histopatologisk responsrate og klinisk effekt.

Det er interessante data, som er med til at understøtte neoadjuverende immunterapi som koncept i resektabel NSCLC, siger Jens Benn Sørensen, overlæge ved Rigshospitalets onkologiske afdeling.

”Det er et lille, eksplorativt studie, som vi ikke kan konkludere noget endeligt ud fra. Når det er sagt, så er data interessante, fordi de viser – ligesom tidligere set i studier med neoadjuvant immunterapi –, at det er muligt for patienter med resektabel NSCLC at opnå patologisk komplet respons på immunterapi forud for operation. Det er altså muligt at slå rigtig mange tumorceller ihjel med neoadjuverende immunterapi – hos nogen endog så mange, at man ikke kan genfinde tumorceller i vævet efter operation. Vi ser ydermere, at den neoadjuverende behandling betyder, at en meget høj fraktion af patienterne, opnår R0-resektion – og det ved vi, er væsentligt i forhold til langtidsoverlevelsen.”

Dataanalyser viser, at hos 40 procent af patienter i arm A og 29 procent af patienterne i arm B kunne der ikke observeres vitale tumorceller i det bortopererede væv.

Endnu et studie i rækken

I NEOpredict-Lung blev patienterne randomiseret 1:1 til to præoperative doser (q14d) af nivolumab 240 mg (arm A) eller nivolumab 240 mg plus relatlimab 80 mg (arm B) i en periode fra marts 2020 til juli 2022. Gennemsnitsalderen i arm A og arm B var henholdsvis 64 år (43-77) og 65 år (43-81). Størstedelen af patienterne i begge arme havde adenokarcinom. 22 ud 30 patienter i arm A havde intermediær (1-49%) eller høj (≥50%) PD-L1-ekspression, mens de resterende otte patienter havde en ekspression på 0 procent. I arm B havde 24 patienter intermediær eller høj PD-L1-ekspression, mens de seks patienter ikke udtrykte PD-L1.

Studiets primære endepunkt var muligheden for at gennemføre kurativt intenderet kirurgi inden for 43 dage efter opstart af neoadjuverende behandling, mens sekundære endepunkter inkluderede patologisk – og radiologisk responsrate, sygdomsfri overlevelse (DFS), samlet overlevelse (OS) og sikkerhed.

Studiets primære endepunkt blev mødt af samtlige patienter. R0-resektionsraten var 98 procent. To patienter blev ekskluderet fra studiet med pleural karcinose, som ikke var blevet identificeret på de præoperative scanningsbilleder. 

Data viser ydermere, at 12-måneders OS-raten i begge arme var 96 procent (95% CI: 83-99%), mens DFS-raten var 91 procent (78-97%). Den radiologiske responsrate i den samlede population var 11 procent i arm A og 27 procent i arm B.

”Der er rigtig meget interesse omkring neoadjuverende immunterapi til NSCLC for tiden. Det bliver formentlig den næste store behandlingsrevolution, vi kommer til at være vidner til. Det her studie er ikke et ’proof of concept’, men det lægger sig i slipstrømmen af andre studier, der også tyder på, at neoadjuverende immunterapi er et lovende koncept. Senest så vi data fra NADIM-II studiet på ASCO, hvor de patienter, der fik neoadjuverende nivolumab plus kemoterapi opnåede en meget høj patologisk komplet remissionsrate på hele 37 procent. Det lover jo godt,” siger Jens Benn Sørensen.

Mangler endelige beviser

Jens Benn Sørensen forventer, at der inden for de næste år vil blive godkendt en neoadjuverende immunterapibaseret behandling til resektabel NSCLC, men det kræver et større fase III-setup og en mere solid dokumentation, førend det kan blive en realitet.

”Vi har selvfølgelig behov for at teste det i et fase III-setup i forhold til en komparator-arm og se, at det rent faktisk gør en positiv forskel for den samlede overlevelse. I NEOpredict-Lung-studiet er ikke designet med en standard komparator-arm, og vi kan derfor ikke sige noget definitivt om, hvordan neoadjuverende immunterapi virker i forhold til f.eks. kemoterapi eller ingen behandling,” siger Jens Benn Sørensen.

Han tilføjer:

”I Danmark – og i mange andre lande – er det ikke standard at give neoadjuverende behandling til patienter med resektabel NSCLC. Vi giver adjuverende behandling efter operation. Derfor er det et åbent spørgsmål, hvad en komparator-arm skulle bestå af. Der er flere mulige designs, og vi kommer nok til at se mange variationer i forskellige trials de kommende år.”

I abstractet skriver forskerne, at de behandlingsrelaterede grad 3 og 4 bivirkninger i arm A og arm B var som forventet. To patienter i arm A døde inden for 90 dage efter kirurgi.  

Relatlimab er et eksperimentelt antistof, der hæmmer LAG3-proteinet på T-lymfocytter, og herved bidrager til at genoprette T-lymfocytternes funktion. Relatlimab har vist potentiale i patienter med tidligere ubehandlet metastatisk eller ikke resektabelt malignt melanom, men er ikke tidligere testet mod NSCLC.