”Jeg tror, at TIGIT-hæmmere har potentiale til at blive praksisændrende for patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft. Formentlig for hele den PD-L1-positive population – og ikke kun for dem med PD-L1 ≥ 50 procent," siger Jens Benn Sørensen.

TIGIT-hæmmere kan blive ny standard til patienter med fremskreden NSCLC

Nye data fra fase II-studiet ARC-7 viser, at tillæg af TIGIT-hæmmeren domvanalimab (AB154) til anti-PD1-behandling reducerer risiko for progression og død markant ved behandlingsnaiv stadium IV ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) sammenlignet med anti-PD1 alene.

Resultatet lægger sig i forlængelse af tidligere studier, hvilket indikerer, at TIGIT-hæmmere som lægemiddelklasse har potentiale til at blive ny standard i fremskreden NSCLC, vurderer Jens Benn Sørensen.

TIGIT-hæmmere er en ny klasse af eksperimentelle antistoffer. De virker ved at hæmme checkpoint-receptoren TIGIT, der findes på overfladen af forskellige typer af lymfocytter. TIGIT-hæmmerne er i internationale onkologiske fora blevet udråbt til at være ”det næste skridt i retning af succesfulde immunterapeutiske kombinationsbehandlinger”.

Jens Benn Sørensen, overlæge ved Rigshospitalets onkologiske afdeling, er enig i, at TIGIT-hæmmere tilsyneladende har et stort potentiale inden for behandlingen af forskellige immunterapifølsomme kræftsygdomme, heriblandt NSCLC.

”Det er et meget lovende koncept, det her med at lægge et anti-TIGIT oveni anti-PD-1 eller anti-PD-L1. Data fra ARC-7 falder fint i tråd med et andet studie, der blev publiceret i The Lancet sidste efterår. Her så vi også, at kombinationen af anti-TIGIT og anti-PD-1 øgede både responsrate og progressionsfri overlevelse. Så vi begynder altså at kunne tale om en klasseeffekt,” siger han.

”Jeg tror, at TIGIT-hæmmere har potentiale til at blive praksisændrende for patienter med avanceret ikke-småcellet lungekræft. Formentlig for hele den PD-L1-positive population –  og ikke kun for dem med PD-L1 ≥ 50 procent.”

Studiet, der blev publiceret i The Lancet i efteråret sidste år, og som Jens Benn Sørensen henviser til, hedder CITYSCAPE. Det er – ligesom ARC-7 – et randomiseret fase II-studie. Det har undersøgt kombinationsbehandling med TIGIT-hæmmeren tiragolumab og PD-L1-hæmmeren atezolizumab i patienter med kemoterapi-naiv, PD-L1-positiv (TPS ≥ én procent) fremskreden NSCLC.

Ingen nye bivirkningssignaler

ARC-7 er et randomiseret fase II-studie, som har inkluderet 150 behandlingsnaive patienter med stadie IV planocellulær/ikke-planocellulær NSCLC med højt PD-L1-udtryk (TPS ≥ 50 procent), ingen EGFR- eller ALK-mutationer og ECOG PS ≤1. Patienterne blev randomiseret 1:1:1 til enten anti-PD1-monoterapi med zimberelimab (arm 1), zimberelimab plus domvanalimab (arm 2) eller zimberelimab plus domvanalimab plus adenosin-hæmmeren etrumadenant (arm 3). De patienter i arm 1, der progredierede under studieperioden, havde mulighed for at krydse over i arm 3. Studiets co-primære endepunkt var objektiv responsrate (ORR) og progressionsfri overlevelse (PFS).

De første data fra en præliminær interimanalyse fra ARC-7 med en median opfølgningstid på 11,8 måneder blev præsenteret ved et ASCO-møde i december sidste år. Disse data viser, at de patienter, som fik domvanalimab havde en bedre ORR og PFS end patienter, der alene fik zimberelimab. Effekten var størst i arm 2, hvor tillæg af domvanalimab forbedrede ORR med 14 procentpoint og reducerede risiko for progression eller død med 45 procent sammenlignet med zimberelimab alene. I tredje arm, hvor patienterne havde fået triplet-kombinationen, var tallene henholdsvis 13 procent og 35 procent.  

”Studiet tyder på, at det ikke er gavnligt at lægge en adenosin-hæmmer oveni dubletten. Det øger ikke effekten, men til gengæld bidrager det med flere bivirkninger. Så det er ikke en farbar vej at gå,” siger Jens Benn Sørensen.  

Data viser ydermere, at tillæg af domvanalimab ikke bidrog med nye toksicitetssignaler. Den lille øgede forekomst af bivirkninger, der kunne registreres, var, ifølge Jens Benn Sørensen, ikke klinisk betydende. Samme tendens blev observeret i CITYSCAPE-studiet.

Resultaterne fra interimanalysen var akkurat ikke statistisk signifikante.

Én af flere veje

PD-1-hæmmere har de seneste år demonstreret imponerende OS-fordele sammenlignet med kemoterapi hos patienter med avanceret NSCLC med høj PD-L1-ekspression. Det er dog fortsat mindre end halvdelen af patienterne, der responderer på monoterapeutisk behandling med PD-1-hæmmere.

”Det har været et fantastisk paradigmeskrifte at få adgang til immunterapi, men det er langt fra alle vores patienter, der har effekt – og hos de patienter, der har effekt, er effekten ikke altid så stor, som vi kunne håbe. Derfor er vi nødt til at gøre noget for at bringe behandlingen skridtet videre. Her er TIGIT-hæmmerne et relevant bud på et skridt fremad,” siger Jens Benn Sørensen.   

”Jeg tror imidlertid ikke, at TIGIT-hæmmerne bliver en decideret gamechanger. Der skal noget andet og mere til. TIGIT-hæmmerne har performet flot i de studier, vi har set indtil nu, men på den lange bane er det min vurdering, at vi skal se os om efter en helt ny type immunterapi for at få løftet den samlede overlevelse ved ikke-småcellet lungekræft mærkbart.”

Jens Benn Sørensen peger på CAR-T-celleterapi eller cancervaccination som to behandlingsstrategier, der kan vise sig at blive rigtig interessante fremadrettet.

Foruden SKYSCRAPER-01 (fase III-delen af CITYSCAPE) undersøges TIGIT-hæmmere aktuelt i en række andre randomiserede studier, bl.a. PACIFIC-08. I PACIFIC-08 undersøges domvanalimab sammen med durvalumab i patienter med stadie III NSCLC, som har fået behandling med kemostråleterapi.