Nyt studie bekræfter: Vitrakvi er en effektiv behandling til NTRK-fusion-positiv NSCLC

ELCC: Patienter med NTRK-fusion-positiv ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) får lange og dybe responser, når de behandles med Vitrakvi (larotrectinib). Sekventering af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) ved progression kan afdække resistensmekanismer og eventuelt guide næste linje behandling.

Det viser dataanalyser fra et nyt studie, som blev præsenteret på den europæiske lungekræftkongres ELCC 2023 (abstract #15MO). Studiet har dansk deltagelse, og det var studiets danske førsteforfatter Martin Højgaard, afdelingslæge på Fase 1-enheden på Rigshospitalet, der præsenterede data ved en mini oral-session fredag d. 31. marts.

”Vores studie viser, at larotrectinib er et ekstremt effektivt targeteret lægemiddel, der virker i stort set alle patienter med ikke-småcellet lungekræft med NTRK-fusion. Patienterne vil udvikle resistens over tid, men der går generelt lang tid fra opstart af behandling med larotrectinib til, at patienterne progredierer. Det stemmer godt overens med vores kliniske erfaringer,” siger Martin Højgaard.

”Ydermere ser vi, at patienter med hjernemetastaser også har god effekt af larotrectinib. Numerisk set klarer disse patienter sig lige så godt som de patienter, der ikke har spredning til hjernen. Disse fund indikerer, at det ikke er en prognostisk ulempe at have spredning af sygdommen til hjernen – men det kan vi ikke sige med sikkerhed.”

Larotrectinib er en højselektiv tropomyosin receptor kinase (TRK)-hæmmer, der er indiceret til NTRK fusion-positiv kræft på tværs af kræftformer. NTRK-fusioner er sjældne og påvises med varierende hyppighed på tværs af tumortyper. NTRK-fusioner er til stede hos op imod én procent af patienter med lungekræft.

Bekræfter tidligere fund

Undersøgelsen inkluderede 26 patienter med NTRK-fusion-positiv NSCLC, heraf havde 12 patienter spredning til hjernen. Patienterne blev behandlet med 100 mg larotrectinib to gange dagligt i to forskellige kliniske studier (NCT02122913 og NCT02576431). Behandlingseffekten blev vurderet ved uafhængig gennemgang per RECIST v1.1, og ctDNA blev analyseret ved brug af Guardant360 og GuardantOMNI. 23 ud af de 26 inkluderede patienter var evaluerbare.

Studiet viser, at behandlingen med larotrectinib resulterede i en objektiv responsrate (ORR) på 83 procent (95% CI 61–95), heraf opnåede to patienter komplet respons, 17 patienter opnåede partielt respons, mens de resterende fire patienter havde stabil sygdom. Den mediane varighed af respons (DoR) var ikke nået ved data cutoff i juli 2021 med en 12-måneders DoR-rate på 72 procent. Median progressionsfri overlevelse (PFS) var heller ikke nået, mens den mediane samlede overlevelse (OS) var 40,7 måneder. Størstedelen af de behandlingsrelaterede bivirkninger, der blev observeret, var grad 1-2.

”Vi har tidligere set data, der viste, at patienter med ikke-småcellet lungekræft med NTRK-fusion havde god effekt af larotrectinib. Og de nye data ændrer altså ikke på det billede: Larotrectinib giver tydeligt langvarige og dybe responser, og det er et særdeles veltolereret lægemiddel,” siger Martin Højgaard.  

I Danmark afviste Medicinrådet i sommeren 2021 at anbefale larotrectinib med den begrundelse, at datagrundlaget var for sparsomt til, at rådet kunne udtale sig sikkert om lægemidlet, men midlet anvendes fortsat i protokol i Fase 1-enheden på Rigshospitalet. Fase 1-enheden har ydermere tre andre NTRK-hæmmere tilgængelige i fase I/II-protokoller.

ctDNA kan vejlede behandling

Foruden at evaluere behandlingens effekt og sikkerhed, anvendte forskerne ctDNA til at undersøge, hvorvidt patienterne havde andre cancerassocierede mutationer på inklusionstidspunktet. Hvis en patient har andre betydende mutationer end NTRK-genfusion, kan det bevirke, at larotrectinib ikke har den ønskede effekt. ctDNA-data var tilgængelige for 14 ud af de 23 patienter.

”Studiet giver os ikke det fulde billede. Vi tester et selekteret udsnit af mutationer, og der er derfor mange ukendte variable i spil. På sigt kan vi formentlig bruge denne type data til at prædiktere en effekt, men for nuværende skal vi afstå fra a priori at udelukke patienter fra en behandling – det er data endnu alt for sparsomme til,” siger Martin Højgaard.

Analyser af ctDNA blev ydermere foretaget, hvis patienterne progredierede på larotrectinib i løbet af studieperioden. Ved data cutoff havde seks patienter progredieret, og heraf var det muligt at lave analyser af ctDNA hos fem patienter. Analyserne viste, at tre af disse fem patienter havde erhvervet nye mutationer under behandlingen med larotrectinib.

”De to af patienterne fik nye tabsgivende mutationer i tumorsuppressor-gener og en aktiverende FGFR2-mutation, og den sidste patient fik mutationer to steder i selve NTRK1-domænet, hvilket bevirkede, at larotrectinib ikke længere kunne binde sig til target,” siger Martin Højgaard.

”Sidstnævnte situation er der faktisk næste-generationslægemidler, der helt eller i hvert fald delvist kan overkomme. Og det viser jo, at det kan betale sig at undersøge patienterne, når de progredierer for at forstå, hvorfor de progredierer – og om der findes ny behandling, vi kan sætte ind med.”

Martin Højgaard understreger, at det ofte vil være at foretrække at undersøge væv fra tumor, men i de tilfælde, hvor det ikke er muligt at tage en vævsprøve, er ctDNA-analyse et fint og mere skånsomt alternativt.