TIGIT-hæmmere kan bringe behandlingen af ikke-småcellet lungekræft skridtet videre

Flere nye studier indikerer, at tillæg af TIGIT-hæmmere til anti-PD-1/PD-L1-behandling har et stort potentiale mod fremskreden ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). I vores nordiske nabolande bliver den nye klasse af eksperimentelle antistoffer betragtet med stor begejstring. Herhjemme er forventningerne mere blandede.

Adgangen til immunterapi har løftet overlevelsen inden for fremskreden NSCLC markant de senere år. Især har immunterapi forbedret den samlede overlevelse (OS) for patienter med en høj PD-L1-ekspression. Det er imidlertid fortsat mindre end halvdelen af patienterne med fremskreden NSCLC, der responderer på monoterapeutisk behandling med PD-1-hæmmere, og blandt patienter, som responderer, er det kun en meget lille andel, der bliver langtidsoverlevere. 

Kliniske erfaringer viser ydermere, at nogle patienter med meget høj PD-L1-ekspression ikke rigtig har gavn af immunterapien – af endnu ukendte årsager.

”Det har været et fantastisk paradigmeskifte at få adgang til immunterapi, men det er langt fra alle vores patienter, der har effekt – og hos de patienter, der har effekt, er effekten ikke altid så stor, som vi kunne håbe. Derfor er vi nødt til at gøre noget for at bringe behandlingen skridtet videre. Her er TIGIT-hæmmerne et relevant bud på et skridt fremad,” siger Jens Benn Sørensen, overlæge ved Rigshospitalets onkologiske afdeling.

TIGIT-hæmmere er en ny klasse af eksperimentelle antistoffer. De virker ved at HÆMME checkpoint-receptoren TIGIT, der findes på overfladen af forskellige typer af lymfocytter. TIGIT-hæmmerne er i internationale onkologiske fora blevet udråbt til at være det næste skridt i retning af succesfulde immunterapeutiske kombinationsbehandlinger. Og det er Jens Benn Sørensen enig i.

”Det er et meget lovende koncept, det her med at lægge et anti-TIGIT oveni anti-PD-1. Jeg tror, at TIGIT-hæmmere har potentiale til at blive praksisændrende for patienter med fremskreden NSCLC. Formentlig for hele den PD-L1-positive population – og ikke kun for dem med PD-L1 ≥ 50 procent,” siger han.

Flere positive studier i rap

TIGIT-hæmmere er testet i flere fase II-studier. Senest er der rapporteret data fra en præliminær interimanalyse af fase II-studiet ARC-7 på et ASCO-møde i december sidste år. Data viste, at tillæg af TIGIT-hæmmeren domvanalimab til anti-PD-1-behandling reducerede risikoen for progression og død med 45 procent hos patienter med behandlingsnaiv stadie IV NSCLC sammenlignet med anti-PD-1 alene. Resultaterne fra interimanalysen nåede akkurat ikke statistisk signifikans.

I Norge blev data fra ARC-7 modtaget med stor begejstring. Tarje Onsøien Halvorsen, overlæge ved Kræftklinikken på St. Olavs Universitetshospital i Trondheim, udtalte tidligere på året til Onkologisk Tidsskrifts norske søstermedie, at ”… det er meget lovende resultater for patienter med højt PD-L1-udtryk med klart potentiale til at blive ny standardbehandling.”

Jens Benn Sørensen deler sin norske kollegas begejstring. Han pointerer, at data fra ARC-7 lægger sig i forlængelse af tidligere studier, hvilket indikerer, at TIGIT-hæmmere som lægemiddelklasse har potentiale til at blive ny standard i fremskreden NSCLC.

”Data fra ARC-7 falder fint i tråd med et andet studie, der blev publiceret i The Lancet sidste efterår (CITYSCAPE red.). Her så vi også, at kombinationen af anti-TIGIT og anti-PD-1 øgede responsraten og den progressionsfri overlevelse i patienter med fremskreden NSCLC. Så vi begynder altså at kunne tale om en klasseeffekt,” siger Jens Benn Sørensen.

CITYSCAPE er et randomiseret fase II-studie, som har undersøgt kombinationsbehandling med TIGIT-hæmmeren tiragolumab og PD-L1-hæmmeren atezolizumab i patienter med kemoterapinaiv, PD-L1-positiv (TPS ≥ én procent) fremskreden NSCLC. Ved data cutoff i slutningen af juni 2019 var den mediane PFS i den eksperimentelle arm 5,4 måneder versus 3,6 måneder i kontrolarmen (HR=0,57; 95% CI 0,37-0,90; P=0,015). Effekt og sikkerhed ved kombinationen tiragolumab plus atezolizumab undersøges aktuelt i fase III-studiet SKYSCRAPER-01.

Ikke udelt begejstring

Jon Lykkegaard Andersen, overlæge ved Onkologisk Afdeling på Herlev Hospital, byder nye stoffer og kombinationsterapier meget velkommen, men han er ikke ligeså optimistisk som sine kolleger.

”Vi ved fra en pressemeddelelse fra maj sidste år, at SKYSCRAPER-01 ikke har nået sit PFS-mål. Jeg har ikke set, at de endelige data fra studiet har været præsenteret på en kongres eller publiceret i tidsskrifter. Der kan sagtens være forskel mellem forskellige TIGIT hæmmere. ARC-7 er et interessant studie, og det er naturligt at forfølge kombinationen i et fase III-studie (ARC-10, red.), som er planlagt,” skriver han i en mail til Onkologisk Tidsskrift.   

Omend Jon Lykkegaard Andersen vurderer, at det er naturligt at tage fase II-data fra ARC-7 videre i en fase III-afprøvning, så er hans forventninger til udfaldet af ARC-10 moderate, lyder det.

”Man skal altid være forsigtig med at sammenligne studier, men effekten i ARC-7 er sammenlignelig med den effekt, vi får med monoterapi med for eksempel pembrolizumab til patienter med høj PD-L1-ekspression. Det kunne indikere, at tillæg af en TIGIT-hæmmer til anti-PD-1 som udgangspunkt måske kun har beskeden effekt. Heldigvis dog uden tegn til øgede bivirkninger ved kombinationen.”

Data fra ARC-7 viser, at tillæg af domvanalimab ikke bidrog med nye toksicitetssignaler. Den øgede forekomst af bivirkninger ved kombinationen var, ifølge studiets forfattere, ikke klinisk betydende. Samme tendens blev observeret i CITYSCAPE.

Én af flere nye veje

TIGIT-hæmmere kan, ifølge Jens Benn Sørensen, vise sig at blive et vigtigt nyt tillæg til den immunterapeutiske behandling af patienter med fremskreden NSCLC. Han tror imidlertid ikke, at de nye antistoffer bliver en decideret gamechanger. 

”Der skal noget andet og mere til. TIGIT-hæmmerne har performet flot i de studier, vi har set indtil videre, men på den lange bane er det min vurdering, at vi skal se os om efter en helt ny type immunterapi for at få løftet den samlede overlevelse ved ikke-småcellet lungekræft mærkbart,” siger han. 

Jens Benn Sørensen peger på CAR-T-celleterapi eller cancervaccination som behandlingsstrategier, der kan vise sig at blive rigtig interessante fremadrettet.

Foruden SKYSCRAPER-01 og ARC-10 testes TIGIT-hæmmere aktuelt i flere andre randomiserede studier, blandt andet i fase III-studiet PACIFIC-8. I PACIFIC-8 undersøges domvanalimab sammen med Imfinzi (durvalumab) i patienter med stadie III NSCLC, som tidligere har modtaget behandling med kemostråleterapi.