Nye perspektiver på immunterapi til lungecancer før kirurgi

Neoadjuverende immunterapi med PD-1 hæmmer nivolumab er sikkert og gennemførligt forud for kirurgi i behandling af tidlig lungekræft.

Det fremgår af forskning fremlagt i går på ESMO 2016 i København.

"Indtil nu har studier om nivolumab og andre anti-PD-1 og anti-PD-L1 behandlinger kun omhandlet metastatisk eller fremskreden lungecancer," siger ledende forfatter dr. Patrick Forde, assisterende professor i onkologi, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins, Baltimore, USA.

Dette er det første studie af neoadjuverende PD-1 blokade i tidlig fase lungekræft.

Det primære formål med studiet var at se, om det var sikkert og muligt at administrere neoadjuverende nivolumab til patienter med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) i tidligt stadie og før resektion af tumoren.

Behandlingen blev anset for mulig, hvis den ikke forsinkede kirurgien.

Den indledende målsætning omfattede store korrelative analyser af biopsi inden behandling og efterbehandling af kirurgisk behandlede tumor herunder PD-L1-farvning, multiplex immunhistokemi og T-cellereceptor-sekventering.

En yderligere eksplorativ analyse så på omfanget af patologiske regression. Dette blev analyseret af en lungecancerpatolog, som benyttede sig af en fremgangsmåde, der tidligere er rapporteret til anvendelse til måling af reaktion på neoadjuverende kemoterapi i NSCLC. Betydelig patologisk regression (90 procent eller mere) blev defineret ved en operativt fjernet prøve med mindre end 10 procent levedygtige tumorceller tilbage.

Undersøgelsen omfattede 20 patienter, som havde fået foretaget en biopsi af tumor. Derefter modtog de to doser af nivolumab på fire og to uger før kirurgisk fjernelse af tumoren.

Resultaterne i de første 16 patienter blev præsenteret fredag på ESMO. Forskerne fandt, at der ikke var væsentlige sikkerhedsmæssige bekymringer og ingen forsinkelser til kirurgi med nivolumab.

Seks af 15 patienter (40 procent) havde større patologisk regression af deres tumor efter nivolumab. Alle disse tumorer var dybt infilteret af immunceller og resulterede i enten en fuldstændigt patologisk respons eller isolerede tilbageværende tumorceller.

Hos yderligere fem patienter noteredes en vis regression af deres tumor og tegn på immun infiltration. Multiplex IHC demonstrerede infiltrering af cytotoksiske T-celler i tumorerne og også påvisning af nye T-celle-kloner i tumoren, der ikke syntes at være til stede i den forudgående biopsi.

Dr. Patrick Forde siger: "Vi fandt, at neoadjuverende administration af nivolumab er sikkert og gennemførligt i fase I-IIIA NSCLC og også et foreløbigt signal om, at anti-PD-1 immunterapi kan have effekt i tidlig lungekræft. Efter disse første resultater, udvider vi nu undersøgelsen. En kohorte vil modtage en tredje dosis af nivolumab præoperativt og den anden vil modtage kombinationen af nivolumab og Ipilimumab præoperativt. Dette udvidede studie vil fortsat blive gennemført i samarbejde med forskere på Johns Hopkins University og Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Andre, herunder Lung Cancer Mutation Consortium i USA, er også i gang med større undersøgelser af neoadjuverende immun checkpoint hæmning i NSCLC. "

I en kommentar til undersøgelsen, siger professor Pieter Postmus, formand for Thoracic Oncology ved University of Liverpool, UK: "Der er risiko for bias, når man sammenligner en lille biopsi, som måske ikke repræsenterer hele tumoren, med en fjernet tumor. Dette er ikke en valideret metode til at måle respons på en behandling. Den beskriver en biologisk virkning, men om det har nogen klinisk effekt på overlevelse er ikke dokumenteret.

Vi ved endnu ikke, om en større patologisk reaktion er korreleret med forbedret overlevelse, og denne metode kan først blive valideret i en kohorte af patienter med fremskreden sygdom ved at sammenligne procenterne af levedygtige tumorceller i tumor biopsier taget før og fire til otte uger efter immunterapi," fortsatte Postmus.

"Hvis regression - som er defineret i den præoperative undersøgelse – korrelerer med overlevelse hos patienter med fremskreden cancer, er det sandsynligt også at være tilfældet i mindre udviklede eller resekterbare sygdomsforløb. Langstidsoverlevelsesdata vil være den ultimative test for disse neoadjuverende immunterapi strategier.