”Det er umiddelbart rigtig gode resultater med en meget flot ORR. Det er især imponerende med den høje ORR hos patienter med hjernemetastaser. Spørgsmålet er så, om det kan omsættes til en PFS- eller OS-gevinst,” siger overlæge Lise Eckhoff.
Flotte resultater med ny behandling af KRAS-muteret NSCLC
ELCC: Lungeonkologer venter stadig på et gennembrud i behandlingen af KRAS G12C-muteret ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), men nye fase II-data indikerer, at der kan være en gevinst ved at kombinere KRAS G12C-hæmmer med en EGFR-hæmmer.
De lovende data kommer fra fase II-studiet KROCUS, som blev præsenteret som et late-breaking abstract på den europæiske lungekræftkongres ELCC 2025 (abstract #LBA1). KROCUS er et enarmet fase II-studie, der undersøger effekten af KRAS G12C-hæmmeren fulzerasib (600 mg oralt to gange dagligt) i kombination med EGFR-hæmmeren cetuximab (500 mg/m² intravenøst hver anden uge) som førstelinjebehandling til patienter med avanceret KRAS G12C-muteret NSCLC.
Ved en median opfølgning på 12,8 måneder gav kombinationen en objektiv responsrate (ORR) på 80,0 procent og en bekræftet responsrate (cORR) på 68,9 procent. 57,8 procent af patienterne opnåede tumorreduktion på mindst 50 procent. Hos patienter med hjernemetastaser var ORR hele 71,4 procent (10 ud af 14 patienter).
”Det er umiddelbart rigtig gode resultater med en meget flot ORR. Det er især imponerende med den høje ORR hos patienter med hjernemetastaser. Spørgsmålet er så, om det kan omsættes til en PFS- eller OS-gevinst,” siger overlæge Lise Eckhoff fra Onkologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital (OUH).
”Der er ingen tvivl om, at vi endnu ikke har knækket koden i forhold til, hvordan vi bedst behandler NSCLC med KRAS G12C-mutation. Patienterne udvikler resistens lynhurtigt, eller også sker der noget i cellen, som ophæver effekten af behandlingen. Derfor er det spændende med de her flotte data, om end de er baseret på få patienter.”
Median progressionsfri overlevelse var 12,5 måneder (95 % CI: 7,39-ikke nået), mens median responsvarighed og samlet overlevelse endnu ikke var nået ved data-cutoff.
Kendt fra kolorektalkræft
Idéen om at kombinere en KRAS G12C-hæmmer med en EGFR-hæmmer er ny inden for behandling af NSCLC, men man kender den allerede fra kolorektalkræft, fortæller Lise Eckhoff.
”Vi ved fra patienter med KRAS G12C-muteret kolorektalkræft, at det er nødvendigt at kombinere behandlingen med en EGFR-hæmmer, for at patienterne kan få gavn af KRAS G12C-hæmmeren,” siger hun.
Om de gode resultater I KROCUS-stadiet kan tilskrives den eksperimentelle KRAS G12C-hæmmer fulzerasib, eller om konkurrerende KRAS G12C-hæmmere ville klare sig lige så godt i kombination med cetuximab, er dog svært at vurdere, påpeger Lise Eckhoff. Der er nemlig meget begrænset data på KRAS G12C-hæmmere i første linje, og de allerede godkendte stoffer sotorasib og adagrasib er kun godkendt af FDA og EMA til behandling efter progression på førstelinjebehandling. I Danmark har Medicinrådet vurderet sotorasib, men anbefaler ikke behandlingen.
Det kinesiske firma Genfleet Therapeutics, som står bag fulzerasib, satser dog benhårdt på lægemidlet og vil nu iværksætte et fase III-studie, som skal afprøve fulzerasib og cetuximab over for pembrolizumab og kemoterapi, som er den nuværende standardbehandling i første linje til patienter med KRAS G12C-mutation og PD-L1 < 50 procent.
Det er dog en forholdsvis lille gruppe patienter, påpeger Lise Eckhoff, da KRAS G12C-muteret NSCLC ofte har en meget høj PD-L1-ekspression og derfor vil kandidere til mono-immunterapi i første linje.
I KROCUS var cORR stratificeret efter PD-L1-ekspression på henholdsvis 57,1 procent (PD-L1 < 1 %), 62,5 procent (PD-L1 1-49 %) og 75,0 procent (PD-L1 ≥ 50 %). Der var ingen sammenhæng mellem EGFR-ekspression og behandlingsrespons. Patienter med ko-mutationer i STK11 eller KEAP1 opnåede en ORR, som var på niveau med wildtype-patienter (henholdsvis 62,5 procent vs. 69,4 procent og 66,7 procent vs. 68,3 procent).
Problematisk bivirkningsprofil
6,4 procent (3 patienter) måtte stoppe behandlingen på grund af bivirkninger, mens 29,8 procent (14 patienter) måtte afbryde behandlingen eller reducere dosis på grund af behandlingsrelaterede bivirkninger. De hyppigste bivirkninger (≥20 procent) var udslæt (53,2 procent, grad ≥3: 2,1 %), kløe (31,9 procent, grad ≥3: 2,1 %), asteni (25,5 %, grad ≥3: 2,1 %) og kvalme (25,5 procent, ingen ≥grad 3).
I abstractet kalder forskerne bag studiet bivirkningsprofilen for favorabel, men ifølge Lise Eckhoff er den ikke helt uproblematisk.
”Hudtoksiciteten er en velkendt udfordring ved cetuximab. Det bliver dog interessant at se, om cetuxumab i kombination med en TKI kan betyde, at hudtoksiciteten forværres. Vi glæder os til at se flere data på området.”