Skip to main content

 

Behandling af immunterapi-resistens bør tilpasses den enkelte

Skrevet af Signe Juul Kraft den . Skrevet i Lungekræft.

Michael Sabel

Efterhånden tyder mere og mere på, at resistens mod immunterapi er unik for den enkelte patient. Derfor må fremtidens valg og timing af ​​en behandling for immunterapiresistens ideelt set tilpasses og skræddersyes de grundlæggende årsager til resistens hos den enkelte patient.

Sådan lyder det fra ASCO ekspert Michael Sabel, som er leder af Division of Surgical Oncology på University of Michigan Health Systems, Ann Arbor.

”Vi kommer til at se mange flere kliniske forsøg, der ikke kun er beregnet til at finde ud af, om et lægemiddel virker, men også til at lære mere om, hvorfor det måske ikke virker hos visse patienter. Patientdeltagelse i kliniske forsøg er afgørende for at besvare nogle af disse spørgsmål,” siger Michael Sabel i en artikel på ASCO’s hjemmeside.

Immunsystemts respons mod kræft er formet af tumorens molekylære egenskaber, immunprofilen af det væv, der omgiver tumoren (mikromiljøet), og patientspecifikke faktorer, herunder patientens genom og sammensætningen af ​​mikrober i tarm eller mund. Immunresponsen udvikler sig i løbet af sygdommen og kan enten forstærkes eller dæmpes som følge af forskellige kræftbehandlinger.

Forskere har foreslået, at omfattende tests for immunterapi-modtagelighed eller -resistens bør omfatte følgende: generel immunstatus, analyse af tumorens genom, immune checkpoint-molekyler på tumoroverfladen, immunceller og immunsuppressive molekyler i tumormikromiljøet samt egenskaber ved mikrobiomet i patienternes krop.

En sådan vurdering vil kunn give information om den rette, skræddersyede behandling til den specifikke biologiske understøttelse af resistensen. For tumorer, der er usynlige for immunsystemet på grund af manglende ’fremmede’ antigener på deres overflade, kan kemoterapi og andre behandlinger, der ødelægger kræftceller, hjælpe med at opbygge et antitumor-immunrespons, da døende kræftceller frigiver antigener, som immunsystemet reagerer på. Kræftvacciner kan også være nyttige i dette scenarium, mener Michael Sabel.

Hvis problemet ikke er tilstrækkelig T-celleaktivering i lymfeknuder, kan det være nyttigt at blokere flere immune checkpoints og/eller aktivere immunstimulerende veje (f.eks. ved at blokere 4-1BB, OX40, ICOS). Når de er aktiveret, er tumorspecifikke T-celler afhængige af kemiske signaler for at finde og nå tumorstedet, men nogle tumorer undertrykker disse signaler. Tidlig forskning tyder på, at VEGF-hæmmere, cytokiner og adoptivt overførte T-celler (patientens egne immunceller, som genetisk omprogrammeres i laboratoriet og injiceres tilbage i patienten) kan hjælpe med at afhjælpe dette underskud, påpeger Michael Sabel.

Endelig kan man for at modvirke tumorens undertrykkelse af immunresponser forsøge at blokere flere immune chekcpoints, aktivere immunstimulerende veje eller nedbryde immunsuppressive celler. Reduktion af tumorstørrelse gennem kirurgi eller anden behandling inden start af immunterapi kan være nyttig, når tumoren er for stor til, at immunsystemet selv kan rydde den af vejen, lyder det fra Michael Sabel.

En bred vifte af behandlingsmetoder til forbedring af immunterapiens effektivitet gennemprøves allerede i kliniske forsøg:

  • Forskellige checkpoint-hæmmere (målrettet PD-1 / PD-L1, CTLA4, TIM 3 eller LAG 3)
  • Checkpoint-hæmmere plus:
            immunstimulering (med anti-41BB, anti-OX40 antistoffer)
            metaboliske modulatorer (fx inhibitorer af TGF-beta, CXCR4, CCR4)
            makrofaginhibitorer
            onkolytiske vira
            kræftvacciner
            adoptiv immuncelleoverførsel (fx CAR T-celler)
            målrettede terapier (fx VEGF, BRAF, MEK, EGFR, PARP, PI3K delta, mTOR, RAF og glutaminaseinhibitorer)
            strålebehandling
            kemoterapi
            epigenetiske lægemidler
            naturlig dræbercelleaktivering