Epigenetisk terapi kan være rambuk til at øge effekt af eksisterende behandlinger mod galdevejskræft

Galdevejskræft er kendetegnet ved hyppige forandringer i epigenetiske faktorer, og derfor er det oplagt at tænke i terapier, der ændrer mikromiljøet omkring tumor, siger Jesper B. Andersen, professor i translationel hepatologi ved Københavns Universitet. En oplagt strategi kan være at anvende lavere dosis af en epigenetisk behandling (epi-terapi) som en slags rambuk til at bane vej for, at eksisterende målrettede lægemidler kan yde en større effekt.

Patienter med galdevejskræft har en median overlevelse på cirka 12 måneder. Det er således en kræftform, hvor der er stort behov for at tænke i nye behandlingsstrategier for at løfte patienternes samlede overlevelse (OS). Indtil for ganske få år siden var kemoterapi (typisk gemcitabin plus cisplatin) den eneste tilgængelige medicinske behandling mod kræftformen. De senere år har patienter med ikke-resektabel sygdom imidlertid fået adgang til immunterapi (checkpoint-inhibitorer) i tillæg til førstelinje-kemoterapi samt flere targeterede lægemidler (tumorer positive for ændringer såsom FGFR-fusioner, IDH1-mutationer og HER2 amplifikationer) efter første tilbagefald, hvilket i godkendelsesstudierne har demonstreret et signifikant løft i OS. I Danmark er udbuddet af målrettede behandlinger imidlertid mere begrænset, da Medicinrådet har afvist IDH-behandlingen Tibsovo (ivodesinib) og Medicinrådet har endnu ikke vurderet en HER2-rettet behandling mod galdevejskræft.

Men der er fortsat rum til forbedring, da kun få patienter har adgang til en effektiv målrettet andenlinjebehandling.  

Jesper Bøje Andersen, professor i translationel hepatologi og leder af Andersen Group ved Biotech Research & Innovation Centre (BRIC) på Københavns Universitet, er én af de danske forskere, der har beskæftiget sig med grundforskning i galdevejskræft i længst tid. Han vurderer, at der kan være meget at vinde ved at sætte ind med medicin mod de epigenetiske ændringer, der hyppigt ses hos patienter med galdevejskræft.

”Galdevejskræft er en kræftform, som er kendetegnet ved, at patienterne har mange epigenetiske ændringer – i gennemsnit ti gange så mange ændringer, som andre solide kræftformer. Desuden har en betydelig andel af patienterne IDH-mutationer, der er en tidlig genetisk forandring. Derfor er det oplagt, at forskellige former for epigenetisk terapi kunne virke mod galdevejskræft,” siger Jesper Bøje Andersen.

Bredt potentiale

Epigenetik og behandlinger målrettet epigenetiske ændringer har længe tiltrukket sig stor opmærksomhed, men det er ifølge Jesper Bøje Andersen endnu ikke lykkedes at udvikle en epigenetisk behandling mod solide tumorer med overbevisende potentiale. Og således heller ikke mod galdevejskræft. 

Epigenetiske ændringer er reversible ændringer i genudtryk eller fænotype, som er isoleret fra tumoren. Det kan eksempelvis være ændringer i ikke-kodende RNA, histoner eller DNA-methyleringsprofilen. Ændringerne påvirker det samlede genom, hvorfor epigenetiske terapier i reglen er ret toksiske, hvilket blandt andet har været årsag til de manglende gennembrud. Desuden spænder solide tumorers heterogenecitet samt dét, at det er vanskeligt at få adgang til tumor, ben for at få den fulde effekt af epigenetiske terapier. Men måske handler det om, at man endnu ikke har forstået at udnytte behandlingerne på rette vis.

”Vi arbejder med ideen om at anvende epigenetiske terapier i lavere dosis for at ændre mikromiljøet omkring tumor, og på den måde gøre det lettere at komme igennem med nogle af de targeterede lægemidler, der allerede i dag anvendes mod galdevejskræft. Tanken er altså, at den epigenetiske terapi ikke i sig selv er en behandling, men at den snarere fungerer som en form for induktion, der kan bidrage til at potentere effekten af de efterfølgende behandlinger,” siger Jesper Bøje Andersen.

”Jeg tror på, at den her strategi har gang på jorden. Og hvis det viser sig at være rigtigt, så er det jo en strategi, der kan adopteres inden for alle solide kræftformer.”

Onkologisk Tidsskrift: I dag er radikal resektion den eneste kurative strategi til behandling af galdevejskræft. Gør I jer forhåbninger om, at det i fremtiden vil blive muligt at udvikle medicinske behandlinger med kurativt potentiale?

”Vi håber, at medicinske behandlinger på sigt kan blive kurative. Det er grunden til, at vi laver al den forskning, vi gør. Men det er nok mere sandsynligt, at det lykkes at udvikle medicin, der kan få tumor til at mindskes i størrelse eller ændre på mikromiljøet på en måde, så det bliver muligt at foretage resektioner på flere patienter, hvor det tidligere ikke ville have været muligt. Men altså, der er stadig rigtig meget, vi ikke forstår – og rigtig mange mulige strategier, vi mangler at udforske,” siger Jesper Bøje Andersen. 

”Jeg vil mene, at en hel del tidligere studier i galdevejskræft har fejlet, fordi man ikke har set på patienternes transkriptom, og brugt det til at træffe beslutning om behandling. Man har udelukkende set på patienternes mutationsstatus. Viden om mutationer er et stort skridt frem, og det har givet os en større og bedre forståelse af, hvordan sygdommen responderer på en given behandling. Men vi er slet ikke hele vejen med det.”

Påvirker mikromiljøet

Jesper Bøje Andersen har selv ledet et studie i samarbejde med forskere i England, der med al tydelighed har vist, at ændringer i patienternes transkriptom spiller en essentiel rolle inden for galdevejskræft.

Det retrospektive studie sammenlignede en kohorte af patienter med galdevejskræft. Den ene gruppe var udgjort af patienter, som levede mere end dobbelt (longterm survivors) så længe som den mediane OS, der var observeret i det kliniske studie, der lå til grund for indførslen af kombinationskemoterapi mod galdevejskræft, ABC02-studiet. Den anden gruppe var udgjort af patienter, som levede halvt så længe eller mindre, end forventet (rapid progressors). Bortset fra forskellen i OS var patienterne i begge grupper sammenlignelige.

”Vi undersøgte patienternes transkriptomer (den totale samling af RNA-molekyler red.), og det var tydeligt, at der var forskel i de udtrykte gener hos longterm survivors og rapid progressors. Det dannede grundlag for at lave en prædiktiv score. Forskellene relaterede sig især til mikromiljøet omkring tumor, hvor sammensætningen af monocytter var meget forskellig de to patientgrupper imellem. Der var altså en tydelig kobling mellem tumormikromiljøet og patienternes respons på behandlingen med kemoterapi,” siger Jesper Bøje Andersen. 

”Håbet er, at vi ved at påvirke mikromiljøet omkring tumoren – for eksempel ved at ændre monocytternes fænotype – kan konvertere rapid progressors til at blive longterm survivors. Vi arbejder også på at forstå B-cellelandskabet i galdevejskræft bedre.” 

Kombinationskemoterapi er fortsat backbone i førstelinjebehandlingen af ikke-resektabel galdevejskræft – og det bliver det formentlig ved med at være længe, mener Jesper Bøje Andersen. Men de senere år er der, som nævnt, åbnet op for tillæg af en checkpoint-hæmmer til standardkemoterapien.

”Så det næste naturlige skridt i vores studie er at undersøge responset, når vi kombinerer kemoterapi med en checkpoint-hæmmer. Immunterapi targeterer signalvejene mellem tumorceller og immunceller, hvorfor det er meget nærliggende at tænke, at tillæg af immunterapi påvirker mikromiljøet omkring tumor,” siger Jesper Bøje Andersen.

Der forekommer samlet set omkring 200-250 tilfælde af galdevejskræft og galdeblærekræft i Danmark, heraf er der vævsprøver tilgængeligt fra maksimalt 50 patienter. Den lave incidensrate betyder, at det tager lang tid at indhente materiale nok til at gennemføre troværdige studier. 

Nye strategier

Onkologisk Tidsskrift: Patienter med ikke-resektabel galdevejskræft har de senere år fået adgang til en række targeterede lægemidler, herunder IDH-hæmmere og tyrosinkinase-hæmmere. Har I øje på nye targets, som det potentielt kan være interessant at målrette fremtidige behandlinger imod?

”Vi har efterhånden godt styr på, hvilke mutationer, der kendetegner galdevejskræft. Så det mest sandsynlige er, at vi i de kommende år bliver bedre til at udviklere lægemidler, der hæmmer nogle af de mutationer eller fusioner, vi allerede kender, men som vi ikke tidligere har kunnet hæmme – eller ikke har kunnet hæmme særlig effektivt,” siger Jesper Bøje Andersen.

Han nævner KRAS-mutationer som eksempel. Mellem 15 og 30 procent af patienter med galdevejskræft har KRAS-mutationer, afhængig af undertypen af galdevejskræft, heraf har størstedelen specifikt mutation i positionen G12D i KRAS-genet. De senere år er der udviklet targeterede lægemidler til kræftpatienter med KRAS G12C-muteret kræft (sotorasib og adagrasib), og det efterlader ifølge Jesper Bøje Andersen håb om, at KRAS-rettede lægemidler også bliver tilgængelige for patienter med galdevejskræft i fremtiden. Et andet oplagt target er TP53. TP53-mutationer forekommer på tværs af et bredt udsnit af tumorer, og er associeret med en dårlig prognose. TP53 regulerer blandt andet tumorcellernes respons på kemoterapi og strålebehandling. TP53-mutationer ses hos op mod 40 procent af alle patienter med galdevejskræft. Indtil videre er det ikke lykkedes at udvikle effektive lægemidler mod TP53.

Ét er at udvikle lægemidler, der targeterer relevante molekylære forandringer, noget andet er at få stofferne dirigeret det rette sted hen. Sidstnævnte er en udfordring ved galdevejskræft.

”I modsætning til andre kræfttyper, hvor der kan observeres en tætpakket gruppe af tumorceller, viser kræft i galdevejene sig ofte ved et mere infiltrerende vækstmønster. Indimellem tumorcellerne ligger det stromale væv, hvilket gør det svært at targetere tumorcellerne – og især at få ramt på alle tumorcellerne,” siger Jesper Bøje Andersen.

”Det er ikke muligt at fjerne det stromale væv. Studier i pancreaskræft har vist, at den strategi kan have fatal udgang. Og derfor handler det om at finde andre og nye måder at ’hijacke’ tumor. En strategi kunne være at målrette lægemidler mod overflademarkører på nogle af de celler, der udgør det stromale væv, for eksempel antistoflægemiddelkonjugater (ADC’er). På den måde kunne vi opnå, at lægemidlerne blev dirigeret det rette sted hen – hvorefter giftstoffet kunne frigives og slå tumorcellerne ihjel.” 

Stadig lang vej

Forskning i non-invasive biomarkører er et andet område af stor interesse fra et grundforskningsperspektiv. Ifølge Jesper Bøje Andersen er én af de helt store udfordringer på området, at galdevejskræftdiagnosen ofte stilles så sent, at det ikke længere er muligt at operere patienterne. Biomarkører, som kan bidrage til tidligere diagnostik, er således meget højt på ønskelisten – og noget, der forskes meget i Andersen gruppen. Blandt andet er fokus rettet mod proteiner, metabolitter, ikke-kodende (mikro-RNA’er) RNA i blodbanen (både enkeltstående RNA-sekvenser og paneler).

Onkologisk Tidsskrift: Er I på jagt efter én enkelt selvstændig biomarkør, som kan detektere forekomsten af galdevejskræft? Eller jagter I snarere at forstå mønstre og forandringer i de biokemiske variable?

”Vores håb er at finde én diagnostisk markør, der kan være tungen på vægtskålen. Men det er et naivt håb! Det mest sandsynlige er, at vi på et tidspunkt definerer en kombination af variabler – både molekylære, biokemiske og kliniske – som kan detektere kræft i galdevejene. Men for at nå dertil er vi nødt til at forstå de enkelte faktorer bedre for at kunne vurdere, om de potentielt er interessante i et samlet billede,” siger Jesper Bøje Andersen. 

”Der er stadig rigtig lang vej. Eksempelvis er vores forskning i metabolitter og deres funktioner fortsat meget grundforskningspræget. Vi ved ikke nødvendigvis, hvad det enkelte lipid gør frem for den anden.” 

For primær leverkræft (hepatocellulært karcinom), som anatomisk er tæt beslægtet med galdevejskræft, er den til dato eneste diagnostiske biomarkørtest, der er nået frem til fase III-afprøvning, den såkaldte GALAD-score. Det er en biomarkørbaseret risikoscore, der kombinerer information fra blodprøver og kliniske data med henblik på at vurdere risikoen for at udvikle hepatocellulært karcinom. Den inkluderer faktorer som alfa-føtoprotein, køn, alder og levercirrose-status. 

”Så der må siges at være en form for præcedens for, at en sammensat prædiktiv score nok er vejen frem,” siger Jesper Bøje Andersen. 

Fokus på inflammation

Galdevejskræft er associeret med inflammation. Kronisk inflammation i galdevejene kan øge risikoen for at udvikle galdevejskræft. Tilstande som primær skleroserende cholangitis (PSC) samt kronisk hepatitis-infektion kan føre til vedvarende inflammation, hvilket over tid kan påvirke celler i galdevejene og bidrage til udvikling af kræft. Forskningen er derfor særligt fokuseret på prognostiske markører eller eksterne risikofaktorer (vira, bakterier eller andet, der kan skade celler i galdegangene), der kan linkes til inflammation.

”Aktuelt interesserer vi os nok mest for IL-6 og dette cytokins signaleringsvej. Vi har vist, at niveauet af IL-6 i blodbanen er en bedre prognostisk biomarkør end CA19-9, som ellers er den biomarkør, der er den eneste, der bruges diagnostisk og prognostisk aktuelt. Vi ser imidlertid patienter, som er negative for CA19-9 (Lewis-antigen-negative red.), og der er behov for markører med en større sensitivitet,” siger Jesper Bøje Andersen.  

”Vi har vist, at niveauet af IL-6 har potentiale til at prædiktere, om patienter med galdevejskræft lever kortere eller længere. Disse målinger kan formodentlig kobles til inflammation omkring tumoren.” 

Endelig er der ifølge Jesper Bøje Andersen stort behov for at indhente langt mere viden om markører, der kan prædiktere patienter med galdevejskræfts respons på medicinske behandlinger. Det tidligere omtalte dansk-engelsk kohortestudie, som har sammenlignet longterm survivors og rapid progressors respons på kemoterapi, har taget et skridt i denne retning, men der ligger et stort stykke arbejde forude. Med flere mulige behandlingsformer vil der blive større og større brug for at selektere den rette behandlingsform til den enkelte patient med størst mulig succesrate. Valget af behandlingsform – eller senere rækkefølgen af behandlingerne – kan have betydning for effekten af den enkelte behandling.

”Vi har for eksempel ingen entydige og veldokumenterede responsmarkører for patienter i behandling med immunterapi. Vi har tænkt, at PD1 – eller PDL1-ekspression, høj mutationsbyrde og mikrosatellitinstabilitet (MSI) var markører, vi kunne navigere efter og prædiktere et respons ud fra. Desværre er det langt fra altid entydigt. Så vi er stadig i tvivl om, hvordan vi identificerer patienter, der med størst sandsynlighed vil respondere godt på immunterapi – i hvert fald inden for galdevejskræft,” siger Jesper Bøje Andersen.

For at lave denne type studier er det nødvendigt med gode samarbejder og kollegaer – både nationalt og internationalt, pointerer Jesper Bøje Andersen. Andersen Group samarbejder på tværs af landegrænser, blandt andet i et større netværk, som Jesper Bøje Andersen var med til at etablere i 2015, ENS-CCA (european network for the study of cholangiocarcinoma) samt Precision-BTC Network (EU COST Action, CA22125).

”Det er vigtigt at have gode kollegaer og fælles interesser med klinikerne. Vi samarbejde både internationalt, men selvfølgelig også med danske lægerne på de lokale hospitalsafdelinger. Det er essentielt. Desuden er det også en vigtig nødvendighed at samarbejde med industrien,” siger Jesper Bøje Andersen.