Skelsættende resultater med IDH-hæmmer mod lavgradsgliomer: Den største nyhed i 20 år

ASCO: Gennembrud med IDH-hæmmeren vorasidenib udgør den største nyhed for patienter med IDH-muteret lavgradsgliomer i 20 år, mener dansk overlæge. Præparatet, der er det første af sin slags, har fået fremskyndet proces hos den amerikanske lægemiddelmyndighed FDA.

INDIGO er et randomiseret, dobbeltblindet fase III-studie, der sammenligner effekten af IDH-hæmmeren vorasidenib med placebo hos patienter med resterende eller tilbagevendende grad 2 gliom med en IDH1- eller IDH2-mutation. Kirurgi er eneste forudgående behandling, som patienter indrulleret i studiet har modtaget.

Studiet blev præsenteret på Plenary Session ved ASCO 2023 (abstract #LBA1) og samtidig udgivet i New England Journal of Medicine.

331 patienter fra 10 forskellige lande blev randomiseret til enten at modtage 40 mg vorasidenib kontinuerligt eller placebo. Radiografisk progressionsfri overlevelse (PFS) var primært endepunkt, mens tid til næste intervention (TTNI) var sekundært endepunkt.

Median PFS faldt ud til fordel for den immunterapeutiske arm:

27,7 måneder vs 11,1 måneder i placeboarmen (HR 0,39; 95% CI 0,27-0,56; p=0,000000067).

”Det er virkelig flotte tal, et elegant studie rent metodisk og en rigtig stor nyhed. Vi har ikke set noget lignende siden, man introducerede kombinationen af kemoterapi og stråler til patientgruppen for 20 år siden med RTOG 98-02-studiet. Det styrker også resultatet, at behandlingen er givet i første linje efter kirurgi, så studiet er meget rent og uden mislyde. Opfølgningstiden er indtil videre kort, de er startet i 2020, men det ser meget lovende ud,” siger Benedikte Hasselbalch, der er overlæge, ph.d. fra Kræftafdelingen på Rigshospitalet., 

Sekundært endepunkt lover godt for OS

Det sekundære endepunkt TTNI faldt også positivt ud for vorasidenib:

Median TTNI blev ikke nået i terapiarmen, i placebogruppen var TTNI 17,8 måneder (HR 0,26; 95% CI 0,15-0,43); p= 0,000000019).

Om det sekundære endepunkt siger Benedikte Hasselbalch:

”Det bliver interessant, når der kommer data på OS, da formålet med behandlingen i høj grad også er at udsætte tiden til kemo/strålebehandling. Så hvis TTNI kan udsættes, vil det sandsynligvis afspejle sig positivt i OS også,” siger overlægen.

Lavgradsgliomer rammer især patienter under 40 og er forbundet med neurologiske skader og tidlig død. Omkring halvdelen opnår sygdomskontrol ved kirurgisk indgreb. Med dette nye præparat er der håb om et nyt behandlingstilbud forbundet med mindre toksicitet, end hvad onkologerne hidtil har kunnet tilbyde, når resektion ikke er tilstrækkeligt.

Gliomer hos voksne har siden 2021 af WHO været inddelt i følgende grupper: Astrocytom og oligodendrogliom, som er IDH-muterede lavgradsgliomer, og glioblastomer, som er IDH-vildtype højgradsgliomer.

Der er i Danmark 1500 voksne hjernecancerpatienter, heraf er halvdelen gliomer, der opstår i centralnervesystemet.  Patogenesen og prognosen for disse tumorer er tæt forbundet med mutationer i det metaboliske enzym isocitrate dehydrogenase (IDH), som vorasidenib hæmmer. Benedikte Hasselbalch møder i sin onkologiske klinik på Rigshospitalet cirka 15 patienter årligt, som på sigt kan blive kandidater til at modtage vorasidenib, på landsplan er der tale om cirka 45 patienter om året.  

Spændende perspektiver for endnu større patientgruppe

Som Benedikte Hasselbalch udlægger studiedesignet, har det været et klart fokus for forskerne at udsætte kemoterapi og stråler. Hun kender studiets hovedforfatter, Ingo Mellinghoff fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center i USA, personligt og er bekendt med, at han meget gerne vil skåne patienterne for toksicitet. Behandlingen med vorasidenib er også i fase III-settingen veltålt og med en sikkerhedsprofil, der matcher forudgående fase I + II-studier: De mest påfaldende bivirkninger, der opstod med vorasidenib-behandlingen, var forhøjede levertal og lidt hyppigere diarre end i placebo-armen.  

Benedikte Hasselbalch møder i sin klinik også patienter, hvis tumor sidder så centralt, at kirurgerne ikke kan nå ind og foretage resektion.

”Her giver vi i dag typisk kemo og/eller stråler, men det kunne være fantastisk, hvis vi i fremtiden alternativt kunne tilbyde dem en targeteret behandling som vorasidenib. Det bliver også spændende at se, hvordan det kommer til at gå patienterne, der har fået vorasidenib, der på sigt alligevel får recidiv, og vi igen har ryggen mod muren og er tvunget til at give kemo og stråler. Måske vil indledende behandling med vorasidenib booste den traditionelle behandling også, men det er indtil videre spekulativt og må blive genstand for fremtidige undersøgelser,” siger Benedikte Hasselbalch.

Også patienter med højgradsgliomer kan muligvis på sigt få gevinst af det aktuelle forskningsgennembrud, tilføjer overlægen og forskeren.

”Hvis man ekstrapolerer data, kunne det være rigtigt interessant at kigge på denne patientgruppe også. Prækliniske studier har vist, at hvis man kombinerer IDH1-behandling med eksempelvis kemoterapi eller stråler til patienter med højgradsgliomer, så medfører det en behandlingsgevinst. At introducere vorasidenib for denne endnu større patientgruppe med en endnu dårligere prognose kunne være næste skridt,” siger Benedikte Hasselbalch.