Steen Werner fortjener et rap over nallerne

- først med nyheder om medicin

Om os | Om nyhedsbrevene | Annoncer | Betingelser


Her fik sidste års ESMO indflydelse på praksis

ESMO: Sidste års ESMO-kongres i Barcelona bød på markante resultater fra en række studier, som havde potentialet til at være praksisændrende og sætte kursen for fremtidens studier. 

Men har resultaterne fra disse studier haft indvirkning siden ESMO 2019?

En kort opsummering: Flere studiers resultater er skrevet ind i behandlingsvejledninger, nogle data er brugt i anbefalinger forinden ESMO 2019, og måske kan godkendelsen af nye indikationer være på vej.

Kongressen sidste år leverede især resultater fra store studier på blandt andet brystkræft, lungekræft og æggestokkræft, men selvfølgelig også andre kræftformer. 

Brystkræft-studier fik meget opmærksomhed

De studier på brystkræft, som sidenhen er blevet fremhævet som højdepunkterne fra ESMO 2019, var blandt andet to CDK4/6-hæmmer-studier, som leverede opdateringer på generel overlevelse.

Det ene studie, MONARCH-2, undersøgte CDK4/6-hæmmeren Verzenios (abemaciclib) i kombination med fulvestrant som behandling mod fremskreden brystkræft, hvor hormonbehandling havde slået fejl, uanset postmenopausal status hos patienterne. 

Det andet studie, MONALEESA-3, undersøgte Kisquali (ribociclib) sammen med fulvestrant som første- eller andenlinjebehandling hos metastatisk eller avanceret HR + HER2 brystkræftpatienter postmenopause. 

Begge studier viste, at CDK4/6-hæmmerne havde en markant effekt på overlevelse hos disse patientgrupper og i de valgte behandlingslinjer. MONALEESA-3 viste effekt på overlevelse uanset om patienterne var resistente overfor hormonbehandling eller ej.

Danske brystkræftlæger begejstrede

Som reaktion på resultaterne fra studiet udtalte professor emeritus Nils Brünner til Onkologisk Tidsskrift:

”Det er godt nyt, for det er patienter, som er svære at hjælpe. Det her kan ændre daglig praksis. Det er spørgsmål om man vil betale for det i Danmark, men det vil jeg mene, når man ser sådan en forbedring af samlet overlevelse,” siger Nils Brünner, professor emeritus på Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved Københavns Universitet og CEO for Scandion Oncology." 

Overlæge Erik Jakobsen, der havde bidraget til MONALEESA-3, udtalte sig om studiet: 

”Det er imponerende resultater, som betyder, at kombinationen med CDK4/6-hæmmere og fulvestrant ikke kan undgå at blive standardbehandling til kvinder med denne type brystkræft fremover. Den opfylder alle de forventninger, man har som behandler til et nyt behandlingsregime: Den forlænger den progressionsfri overlevelse, har høje responsrater, hurtigt respons, få bivirkninger og udskyder det tidspunkt, hvor det bliver nødvendigt med kemo. Og ikke mindst forlænger kombinationen af Kisqali og fulvestrant den samlede overlevelse. Det har vi gået og ventet på. Det er fornemme resultater.”

I slutningen af september 2019, før dage før ESMO 2019 fandt sted, anbefalede Medicinrådet Kisqali og fulvestrant som mulig standardbehandling til lokalt fremskreden og metastatisk brystkræft. MONALEESA-3-studiets resultater var en del af dokumentationen for anbefalingen. 

”Medicinrådet anbefaler ribociclib i kombination med fulvestrant som mulig standardbehandling til ER+/HER2- lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft.”

”Medicinrådet anbefaler, at regionerne vælger det lægemiddel, der er forbundet med de laveste omkostninger. Medicinrådet forudsætter, at lægemidler med samme target ikke bruges sekventielt.” 

Nyere kinasehæmmer klarer sig godt mod ikke-småcellet lungekræft

Det blev for første gang dokumenteret på sidste års ESMO, at en tredjegenerations kinasehæmmer, Tagrisso (osimertinib), giver bedre resultater end de ældre generationer TKI’er mod Ex19del/L858R EGFR-muteret avanceret ikke-småellet lungekræft. 

Dataene fra FLAURA viste, at den gennemsnitlige samlede overlevelse med Tagrisso var 38,6 måneder mod 31,8 måneder med førstegenerations-EGFR-TKI'er (HR 0,799 (p = 0,0462). Mere end halvdelen (54 procent) af patienterne i Tagrisso-gruppen var i live efter tre år, sammenlignet med 44 procent i standardbehandlingsgruppen. 

Overlæge Jon Lykkegaard Andersen fra Onkologisk Afdeling på Herlev og Gentofte Hospital kaldte FLAURA for ”et interessant studie med nogle gode data”. 

”Det er et studie, vi har ventet spændt på, fordi der før er vist en ret markant PFS. Det er et stof, som er godt tålt, og der er ganske få bivirkninger, både i forhold til førstegenerationer EGFR-TKI’er og kemoterapi. Nu ser vi en ret pæn OS-gevinst på næsten syv måneder, og 50 procent er i live efter tre år. I gamle dage var det tal måske 10-15 procent. Så for denne her gruppe er det et ret markant løft,” siger Jon Lykkegaard Andersen og tilføjer:

”Tagrisso er et middel, som er godt tolereret, er let at give, og som patienterne overordnet set, synes er en god behandling at få. Så det er ganske positivt.”  

Jon Lykkegaard noterede sig desuden, at 31 procent af patienterne i kontrolgruppen efter sygdomsprogression overgik til Tagrisso-armen, hvilket repræsenterer, at 47 procent af patienterne i kontrolgruppen modtog behandlingen efter studiet. 

I april godkendte Medicinrådet Tagrisso som mulig standardbehandling i første linje til patienter med uhelbredelig NSCLC med aktiverende EGFR-mutation, og behandlingen er nu indført som standardbehandling i Danmark.

Nye immunterapi-data på lungekræft

Sidste år bød også på lovende data fra studiet Checkmate-227 på dobbelt-immunterapi – Opdivo (nivolumab) og Yervoy (ipilimumab) - mod metastatisk og avanceret ikke-småcellet lungekræft der var henholdsvis PD-L1-positiv og -negativ.

Resultaterne viste, at den samlede overlevelse var signifikant længere med Opdivo plus Yervoy sammenlignet med kemoterapi for begge grupper, nemlig 17,1 måneder sammenlignet med 14,9 måneder i kemoterapigruppen (HR 0,79, 97,72 procent Cl 0,65-0,96, p = 0,007).  

Progressionsfri overlevelse, objektiv responsrate og responsvarighed var også bedre ved behandling med Opdivo plus Yervoy sammenlignet med kemoterapi. 

Kemoterapi alene var ikke optimal sammenligningsgrundlag

Siden Checkmate-227 blev designet og igangsat er standardbehandlingen for patientgruppen dog gået fra at være kemoterapi alene til at være en kombination mellem kemoterapi og immunterapi, og derfor er det svært at sige, om dobbelt-immunterapi vil gøre det bedre end nuværende standardbehandling. 

Det anerkendte førsteforfatter på studiet, professor Solange Peters fra Center Hospitalier Universitaire Vaudois, Lausanne, Schweiz, som præsenterede dataene på ESMO.  

”Desværre inkluderede vi ikke en behandlingsarm med kombinationen af ​​kemoterapi plus nivolumab i den PD-L1 positive kohorte, men kun i den negative,” sagde Solange Peters. 

Hun mente dog alligevel, at resultaterne bør ændre praksis. 

”Efter min mening ændrer disse data praksis. CheckMate-227 er den første undersøgelse, der viser, at kombinationen af ​​nivolumab og ipilimumab forlænger overlevelsen sammenlignet med kemoterapi hos behandlingsnaive patienter med metastatisk NSCLC. Vi har allerede flere førstelinjebehandlingsmuligheder for disse patienter, herunder kemoterapi kombineret med et anti-PD1-middel eller et anti-PDL1-middel alene. Og nu har vi en kemoterapibesparende mulighed for nivolumab plus ipilimumab,” sagde Solange Peters.

Nok ikke praksisændrende

Overlæge på Onkologisk Afdeling på Herlev og Gentofte Hospital Jon Lykkegaard Andersen tvivlede på, om den relativt beskedne overlevelsesgevinst er nok til, at kombinationen bliver indført som standardbehandling i Danmark. Han udtalte til Onkologisk Tidsskrift:

”Det er selvfølgelig interessant for patienterne at kunne undgå kemoterapi, og det er også interessant, at der ikke er forskel på effekten ud fra PD-L1-udtryk. Men når det er sagt, er det ikke den mest fantastiske overlevelse og derfor ikke noget, jeg tænker, kommer til at ændre praksis lige nu og her,” sagde Jon Lykkegaard Andersen og fortsætter: 

”Jeg kan godt være noget usikker på, om effekten er stor nok til, at kombinationen bliver godkendt af Medicinrådet, da det vil være en markant dyrere behandling, end den vi bruger nu til den PD-L1-negative gruppe, hvor effekten synes at være størst (kemoterapi alene, red.). Det vil kræve en lav pris, hvis man skal ind på det marked.” 

Et af lyspunkterne ved studiet var dog, at den bekymring man havde haft ved dobbelt-immunterapi har været, at den hos modermærkekræftpatienter har vist sig at kunne give nogle voldsomme bivirkninger i helt op til tre fjerdedele af patienterne. Det glædede derfor Jon Lykkegaard Andersen, at det ikke ser ud til at være tilfældet i CheckMate227.

Dobbelt-immunterapi alene, uden supplerende kemoterapi, mod avanceret og metastatisk ikke-småcellet lungekræft  uden ALK- og EGFR, er dog heller ikke blevet godkendt hos EMA og Medicinrådet. EU meldte i februar 2020, at selskabet Bristol-Meyers-Squibb havde tilbagetrukket deres ansøgning.

Paradigmeskift indenfor æggestokkræft?

I gennem flere år har studier vist flotte resultater på PARP-hæmmere mod æggestokkræft først mod BRCA-muteret æggestokkræft og nu også æggestokkræft uden BRCA-mutationer, og sådan var det også på sidste års ESMO. Der blev fremlagt tre fase III-studier, som afprøvede forskellige PARP-hæmmere mod æggestokkræft med og uden BRCA-mutationer.

Studierne PRIMA, PAOLA-1 og VELIA vurderede tre PARP-hæmmere: niraparib (som vedligeholdelse), olaparib plus bevacizumab (som vedligeholdelse) og veliparib (med kemoterapi, derefter vedligeholdelse). I studierne indgik kvinder med nydiagnosticeret stadie III / IV æggestokkræft.

Alle tre studier viste, at PARP-hæmmerne havde positiv effekt på overlevelse på tværs af patientgrupper sammenlignet med kemoterapi alene. 

Niraparib og olaparib er i øjeblikket godkendt som vedligeholdelsesbehandling men kun til æggestokkræftpatienter med BRCA-mutationer. Både danske og udenlandske forskere, blandt andet forfatterne til de tre studier mener, at det er på tide, at PARP-hæmmere bliver anbefalet til en bredere gruppe af æggestokkræftpatienter.

PRIMA: Belæg for ny standardbehandling?

I PRIMA, der testede niraparib, indgik patienter med stadie III-æggestokkræftsygdom og med synlig resterende sygdom efter debulkning. 

"Niraparib er den første PARP-hæmmer, der demonstrerer fordel hos patienter på tværs af biomarkørundergrupper efter platinebaseret kemoterapi på frontlinjen, i overensstemmelse med tidligere kliniske studier af niraparib i tilbagevendende ovariecancer," sagde en af efterforskerne bag PRIMA til The ASCO Post efter ESMO-kongressen. 

PRIMA-studiet viste, at patienterne, der fik vedligeholdelses behandling med niraparib, havde en median progressionsfri overlevelse på 13,8 måneder versus 8,2 måneder (hazard ratio [HR] = 0,62; P <, 001).

Hos de 51 procent af patienterne, hvis tumorer havde homolog rekombinationsmangel (HRD), var den mediane progressionsfri overlevelse 21,9 måneder mod 10,4 måneder (HR = 0,43; P <0,001).

Efter 24 måneder var den samlede overlevelsesrate henholdsvis 84 procent og 77 procent. 

Fordelen blev vist uanset tilstedeværelse eller fravær af HRD, skønt den største fordel blev set hos HRD-positive patienter.  

"Niraparib-monoterapi efter førstelinje-baseret kemoterapi bør betragtes som en ny standard for behandling," konkluderer forfatterne bag studiet. 

FDA godkendte i foråret 2020 niraparib som førstelinje vedligeholdelsesbehandling af avanceret æggestok uanset BRCA-mutationsstatus. Det skete på baggrund af PRIMA-resultaterne. EMA og Medicinrådet har endnu ikke offentliggjort en lignende godkendelse, men NICE forventer at være klar med en afgørelse og eventuel godkendelse i februar 2021.

PAOLA-1: Olaparib

Undersøgelse, PAOLA-1, evaluerede vedligeholdelsesbehandling med PARP-hæmmeren olaparib plus bevacizumab hos 806 patienter med avanceret æggestokkræft. Resultaterne blev analyseret i forhold til BRCA-mutationsstatus og HRD hos patienterne.

Analysen viste, at olaparib plus bevacizumab havde markant positiv effekt på overlevelse uanset BRCA-mutationsstatus eller kirurgisk resultat.

”PAOLA-1 nåede sit primære mål og demonstrerede en statistisk signifikant og klinisk meningsfuld forbedring af progressionsfri overlevelse […] Dette nye regime viste den længste median progression-fri overlevelse, der nogensinde er opnået i førstelinjebehandlingen af ovariecarcinom og bør derfor forventes at ændre klinisk praksis," sagde en af efterforskerne bag PAOLA-1 til The ASCO Post efter ESMO, Isabelle Ray-Coquard, læge og ph.d., fra Center Leon Bérard, Université Claude Bernard, Lyon, Frankrig.

FDA udvidede indikationen for olaparib (Lynparza) i foråret 2020, så den nu også omfatter en kombination med bevacizumab til førstelinje vedligeholdelsesbehandling af voksne med avanceret epitelial ovarie-, æggeleder- eller primær peritonealcancer, som er i komplet eller delvis respons på førstelinje platinbaseret kemoterapi, og hvor kræften har HRD-positiv status defineret af enten en skadelig eller mistænkt skadelig BRCA-mutation og/eller genomisk ustabilitet. 

Samme udvidet indikation er endnu ikke set hos EMA eller Medicinrådet, men britiske NICE forventer at have en evaluering færdig i november 2020.

VELIA: HRD-positive har stor gavn af PARP-hæmmer

Undersøgelsen VELIA testede den nye PARP-hæmmer veliparib i et tidligere sygdomsstadie som vedligeholdelse efter samtidig behandling med førstelinjekemoterapi (carboplatin eller paclitaxel) hos 1.140 æggestokkræftpatienter.

VELIA-studiet inkluderede æggestokkræftpatienter med en germline BRCA-mutation eller med en skadelig BRCA-mutation i tumoren, såvel som HRD-positive patienter uden BRCA-mutation.

Resultatet viste, at de patienter, der fik veliparib under hele behandlingen, havde en signifikant forbedret progressionsfri overlevelse. Effekten var mest udtalt hos HRD-positive patienter, konkluderede forskerne bag. 

For den samlede befolkning var den mediane progressionsfri overlevelse 23,5 måneder med veliparib og 17,3 måneder med placebo (HR = 0,68; P <0,001), men fordelen steg til henholdsvis 34,7 måneder mod 22,0 måneder (HR = 0,44; P <.001), for kohorten med en BRCA-mutation og til henholdsvis 31,9 måneder og 20,5 måneder (HR = 0,57; P <, 001) for HRD-positive patienter.

En af behandlingsarmene undersøgte veliparib givet under kemoterapi, uden at fortsætte som vedligeholdelse, og resultaterne fra denne arm var ikke signifikant bedre end dem i kontrolarmen.

"Veliparib blev føjet til kemoterapi og fortsatte, da vedligeholdelse signifikant forlængede progressionsfri overlevelse i alle patientgrupper i nydiagnosticeret ovariecarcinom uanset biomarkør, valg af operation eller paclitaxel-regime," sagde Robert L. Coleman til The ASCO Post, læge ved University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston.

"Vi mener, at disse data understøtter veliparib givet sammen med kemoterapi, og herefter som vedligeholdelse, kan blive en ny standardbehandling." 

Hverken FDA, EMA eller Medicinrådet har ikke anbefalet den nye PARP-hæmmer veliparib endnu til denne patientgruppe, men NICE er i gang med at evaluere indstillingen.

Patienter med SCLC har fortsat et stort udækket behandlingsbehov

Anders Green

ESMO: Danske patienter med småcellet lungekræft (SCLC) har fortsat en dårlig prognose og oplever et stort udækket behandlingsbehov og sådan vil det fortsætte indtil der kommer behandlingsfremskridt for SCLC, sådan som det sker med ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), mener professor i klinisk epidemiologi, Anders Green.

Læs mere ...

Nyheder fra Medicinske Tidsskrifter

MS Tidsskrift

Diagnostisk Tidsskrift