CAR-T mod solide tumorer: Vi ville ikke arbejde på det, hvis ikke vi troede på det

CAR-T-celler vinder indpas inden for hæmatologien, hvor der på EU-plan allerede er 4.000 behandlede patienter. Inden for onkologien går det langsommere.

”Jeg skal nok se det, før jeg tør tro på det,” siger overlæge Kristoffer Staal Rohrberg om behandlingsperspektiverne inden for de solide tumorer. Han leder Fase 1 Enheden på Rigshospitalet og er derfor i berøring med en lang række forsøgsbehandlinger, hvoraf en procentdel kan udgøre morgendagens kræftbehandling.

Medicinrådet har p.t. godkendt CAR-T- celler som mulig standardbehandling til unge patienter med B-celle akut lymfatisk leukæmi, og i Dansk Lymfom Gruppe venter man på, at behandlingen også kan gives i tredje linje til patienter med diffust storcellet B-celle-lymfom.

Men onkologerne er bare mindre heldigt stillet end hæmatologerne, når det kommer til CAR-T-behandling, forklarer Kristoffer Staal Rohrberg, der selv er onkolog.

Princippet med CAR-T-celler er, at man skal have et veldefineret target, som T-cellerne kan genkende. Som trigger dem til at dræbe kræftcellen og kun kræftcellen. Heri ligger udfordringen, forklarer overlægen. Han vil ikke udelukke, at man kan få et gennembrud med CAR-T, men han ser fundamentale problemer ved solide tumorer. De hæmatologiske kræftceller er mere ensartede end cellerne i de solide tumorer, forklarer han. Derfor er det sværere at finde et target, der retter sig specifikt mod for eksempel en tumor i brystet og ikke samtidig de raske celler.

Patienter græder ved tanken

Når man taler med kræftpatienter, der har gennemgået CAR-T-cellebehandlingen, begynder de at græde bare ved tanken, fortæller overlægen. Toksisiteten er høj og behandlingen involverer isolation, hvorfor Fase 1 Enheden heller ikke kan teste behandlingen i sin kliniske forsøgsenhed på Blegdamsvej. Overlægen slår derfor et slag for de bispecifikke antistoffer i stedet, som den hæmatologiske gren af Fase 1 Enheden har givet til lymfompatienter med stor behandlingsgevinst til følge. Antistofferne afprøves nu også på solide tumorer i stigende grad.

Ifølge Kristoffer Staal Rohrberg udmærker denne type immunterapi sig ved, at patienten ikke skal i isolation, og at den samme behandling kan gives ’one-size-fits-all’, uden at cellerne skal høstes fra patienten og manipuleres først.

Hvis man finder anvendelse til CAR-T-celle-behandling af solide tumorer, vil patienterne nok skulle udvælges ud fra, om målet for behandlingen er til stede i deres cancerceller, vurderer overlægen. Han fremhæver maligne melanomer og småcellet lungekræft som mulige, fremtidige kandidater til en systematiseret behandling med CAR-T.

”Men vejen til CAR-T-cellebehandling inden for onkologi bliver nok mere via noget his- tologisk (biologisk eller cellulært, red.) end noget organspecifikt” siger Kristoffer Staal Rohrberg.

Solide tumorer kræver ny tilgang

På Herlev Hospital, hvor Center for Cancer Immunterapi har til huse, er Özcan Met seniorforsker og leder af celleproduktions-enheden. Her beskæftiger man sig med CAR-T-cellebehandling i fase 0: den eksperimentelle, akademiske fase.

Han har også etableret CART19-platformen, der producerer CD19-positive CAR-specifikke T-celler til patientbehandling. Sammen med Rigshospitalet (Afdelingen for Børn og Unge og Afdelingen for Blodsygdomme) har kollegerne i Herlev etableret første akademiske kliniske protokol i Danmark til at behandle patienter med cellerne, og den kliniske protokol er næsten godkendt.

Özcan Met forklarer i forlængelse af Kristoffer Staal Rohrberg, at CAR-T-celler går i blodet først, og derfor er de især velegnede til at håndtere hæmatologisk cancersygdom.

“Target og adgang til tumorceller er mere ligetil i CD19-positive hæmatologiske cancere sammenlignet med solide tumorer. Det lader til at kræve en mere multifacetteret tilgang med CAR-T til solide tumorer,” siger Özcan Met.

Den somatiske mutationsrate er højere i solide tumorer sammenlignet med CD19-positive hæmatologiske cancere, de er derfor mere heterogene, forklarer biokemikeren med udgangspunkt i et velkendt studie, der rangerer forskellige tumortyper.

“I cancerformer med høje mutationsrater som malignt melanom og lungekræft er der øgede neoantigener. Derfor er det primært checkpoint-inhibitorer eller TILs (tumorin-filtrerende lymfocytter)-behandling, der vil have effekt,” forklarer Özcan Met.

Derfor er det ikke nær så ligetil at udvikle noget, som onkologerne bare kan benytte over en bred kam til for eksempel HER2-brystkræft, eksemplificerer han.

Forsker er optimistisk

Han tilføjer dog, at der er studier, som viser resultater også med solide tumorer. Han fremhæver forsøg med neuroblastomer, hvor der har været positive responsrater.

Forskning nyligt præsenteret på AACR 2022 viste også en lovende respons hos en mindre gruppe patienter med testikelkræft og ovariecancer.

“Man skal bare spille på flere ting, for at det giver mening,” siger forskningschefen, der nævner mRNA-teknologi og netop TILs som supplementer.

Det skal gøres mere patientspecifikt, forklarer biokemikeren, og det arbejder det velrenommerede immunterapi-center i Herlev på:

“Vi tager patientens tumorinfiltrerende celler sammen med en CAR, så vi udnytter det bedste fra begge verdener,” forklarer Özcan Met om forskningen, der stadig er præklinisk.

Han minder om, at tingene jo heller ikke er enkle inden for hæmatologien, hvor mange lymfom- og leukæmipatienter på et tidspunkt får relaps på ny, efter at have modtaget de modificerede celler.

“Præmissen er anderledes, så der er et stykke vej til en universel CAR, der kan ramme en solid tumor,” opsummerer Ozcan Met.

“Men vi ville ikke arbejde på det, hvis ikke vi troede på det,” understreger forskeren.

Helt konkret arbejder Özcan Met og hans kolleger lige nu på at kombinere CAR med tumor-infiltrerende T-celler (TILs) i ovariecancer. Her genmodificerer de ifølge Herlev-forskeren tumor-infiltrerende T-celler med en affinitet-modificeret CAR, som primært genkender ovarietumorceller og ikke raske celler.

Potentiale mod mange kræftformer

Der er også andre steder i Norden, hvor man har blik for et potentiale, hvad CAR-T og solide tumorer angår. En norsk forsknings- gruppe er i gang med udvikling af CAR-T- celler rettet mod solide kræftformer, har Onkologisk Tidsskrifts norske søstertidsskrift kunnet berette.

“Hvis CAR-T viser sig at blive vellykket mod solide svulster, tror jeg, det vil kunne benyttes mod mange kræftformer, inklusiv de fire største: brystkræft, prostatakræft, lungekræft og tarmkræft. Da celleterapien er  ressourcekrævende, vil den nok mest blive benyttet til de patienter, som ikke kan kureres på anden måde,” siger Jon Amund Kyte, overlæge ved enheden for eksperimentel kræftmedicin på Oslo Universitetssykehus.

Den norske overlæge ser en oplagt styrke ved CAR-T-cellebehandling, også til solide tumorer.

“CAR-T giver mulighed for at skræddersy immunresponset i laboratoriet, før cellerne gives til patienterne. Dermed kan vi finde modtræk mod de mekanismer, som kræftceller benytter for at undslippe immun- forsvaret,” siger Jon Amund Kyte, som er forskningsgruppeleder i Oslo.

 

Artiklen har været bragt i Onkologisk Tidsskrifts magasin fra juni 2022