Dansk topforskning møder modstand i det europæiske godkendelsessystem

Knudrede korrespondancer, uforståelige afslag og mangel på support fra myndighederne. Professor Inge Marie Svane og hendes hollandske kollega John Haanen har mødt et stort regulatorisk bjerg i kampen for at påbegynde en godkendelsesproces for en helt ny og lovende type T-celleterapi til svært syge melanom­patienter.

Men modstanden har ikke fået dem til at kapitulere: Det er vigtigt for os at bane vejen for, at behandlinger udviklet af akademia kan blive godkendt i Europa uden behov for kommercialisering via industrien, lyder motivationen.

Det var kulminationen på mange års benhårdt arbejde, da professor John Haanen fra Netherlands Cancer Institute trådte op på talerstolen, og præsenterede de endelige resultater fra et fase III-studie på T-celleterapi med tumorinfiltrerende lymfocytter til svært syge melanompatienter under Presidential Symposium på dette års europæiske kræftkongres ESMO 2022. Studiet havde været undervejs siden 2014, hvor John Haanen og hans danske samarbejdspartner professor Inge Marie Svane, leder af Center for Cancer Immunterapi (CCIT) på Herlev Hospital, for første gang kunne vise, at den nye celleterapi havde markant effekt i melanompatienter, som tidligere var blevet behandlet med standard immunterapi. ESMO 2022 bekræftede den indledende begejstring.  

Data viste, at T-celleterapi fordoblede den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) og forlængede den samlede overlevelse (OS) med 6,9 måneder. T-cellerne havde effekt i 49 procent af patienterne og førte til komplet tumorsvind hos 20 procent af patienterne. I kontrolarmen opnåede 21 procent effekt og syv procent fik komplet tumorsvind. 

”Det er det største, jeg nogensinde har oplevet i min karriere. Det er gået langt bedre, end vi havde turdet håbe på” sagde en tydeligt stolt og glad Inge Marie Svane under ESMO 2022. Og det siger ikke så lidt, når udtalelsen kommer fra et menneske, der i snart tre årtier har forsket i cancerimmunterapi, oplevet de store fremskridt fra nærmeste hold og modtaget et hav af priser for sine bidrag til disse behandlingsfremskridt. 

Umiddelbart efter ESMO-kongressen måtte Inge Marie Svane imidlertid indse, at begejst­ringen over de positive resultater ikke var udelt. 

Ingen støtte fra myndighederne

Allerede i det tidlige forår, da afslutning af studiet nærmede sig, og T-celleterapiens overlegenhed stod ret klart, havde hun og John Haanen søgt det europæiske lægemiddelagentur (EMA) om hjælp til at få støtte til godkendelsesprocessen via det såkaldte PRIME-program. EMA lancerede PRIME-programmet i 2016 som pendant til de amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA’s ’breakthrough designation’. Hensigten var at yde regulatorisk støtte og videnskabelig rådgivning med henblik på at hjælpe nye, lovende terapier – med en effekt ud over det sædvanlige – igennem den europæiske godkendelsesproces.

I juni fik Inge Marie Svane og John Haanen ansøgningen retur med en forespørgsel om at svare på en række spørgsmål samt sende yderligere fase III-data. Herefter var der radiotavshed indtil midten af september, hvor EMA vendte tilbage med et afslag. I begrundelsen for afslaget lød det blandt andet, at effektforskellen på de to behandlinger kun var ’beskeden’, og at T-celleterapiens kliniske relevans var svær at bedømme grundet populationens heterogenitet og valget af komparator (ipilimumab). 

“Det er ret svært at forstå, når data netop er blevet præsenteret på ESMO Presidential Symposium som en gamechanger – bedømt af fagfolk vel at mærke – og i øvrigt snart bliver udgivet i New England Journal of Medicine. I det hele taget forstår vi slet ikke den begrundelse, EMA har givet for afslaget,” siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

”EMA skriver også, at vores data ikke understøtter en anmodning om en bredere indikation – men det har vi slet ikke søgt om! Det virker helt sort, og vi har en mistanke om, at bedømmelsesudvalget har misforstået ansøgningen.”

Inge Marie Svane har ad flere omgange forsøgt at række ud til en dansk repræsentant i udvalget for Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) under EMA for at få afklaret, om der kunne være opstået en misforståelse. Det lykkedes endelig efter halvanden måned, men samtalen bekræftede blot, at sagen ikke kunne genoptages trods misforståelser. 

Anbefaling uden om industrien

I de fleste tilfælde, hvor en ny behandling eller et nyt behandlingskoncept udvikles på et akademisk center på et hospital, bliver data på et tidspunkt i processen opkøbt af industrien, som videreudvikler og kommercialiserer behandlingen. Lægemiddelmyndighedernes godkendelsesprocesser er således bygget op om medicinalindustrien, hvilket, ifølge Inge Marie Svane, gør det svært gennemskueligt for en ikke-kommerciel aktør at navigere i de regulatoriske systemer.   

”De her EMA-regulativer er jo et enormt bjerg at kravle op ad, når man ikke – som det er tilfældet i et medicinalfirma – har tyve mennesker ansat til at tage sig af den slags,” siger hun.  

I tilbagemeldingen skrev EMA, at Inge Marie Svane og John Haanen fortsat kunne vælge at ansøge om markedsføringstilladelse, men de kunne ikke få hjælp til processen via PRIME-programmet. Inge Marie Svane forudser, at det kommer til at forhale og komplicere ansøgningsprocessen.

”Via PRIME kunne vi have fået support i forhold til at udvælge de data, der bedst understøtter vores ansøgning. Hvad skal vi dokumentere omkring harmoniseringen mellem vores fremstillinger? Det er jo ikke et produkt, man tager ned fra hylderne. Hver enkelt behandling er tilpasset efter den enkelte patients T-celler. Så hvad skal de helt konkret vide om det produkt, vi indgiver i patienterne? Der er en masse kvalifikationer af behandlingen, som vi forestiller os, at de har brug for data på,” siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

”Uden hjælpen går vi blindt ind i ansøgningsprocessen. Der er jo ingen, der har prøvet det her før – heller ikke EMA. Så der havde også været rigtig meget læring at hente for dem ved at samarbejde med os. Vi frygter, at det er de samme repræsentanter, som vurderede PRIME-ansøgningen, der skal vurdere den endelige ansøgning. Så har vi et rigtig svært udgangspunkt. De har jo tydeligt ikke forstået, hvad det går ud på, og har en grundholdning om, at behandlingen kun har beskeden effekt, og at patientgrundlaget er for heterogent,” siger hun.  

Frustrationen fik en yderligere dimension, da Inge Marie Svane en uge efter afslaget kunne erfare, at EMA havde lanceret et PILOT-initiativ henvendt til akademiske forskere, der har udviklet celleterapier, og har brug for support i forhold til at få godkendt terapierne til standardbehandling i Europa.

”Jeg forstår ikke, hvorfor de ikke informerede os om det nye initiativ. Det giver ingen mening! Men vi vil videre med ansøgningen om godkendelse af T-celleterapien, så nu er vi ved at gøre klar til at søge det nye PILOT-initiativ – og så håber vi, at vi kan få hjælp derigennem,” siger hun. 

Svært at dokumentere effekt

T-celleterapi med tumorinfiltrerende lymfocytter er personlig medicin, idet T-cellerne er hentet fra kræftpatientens eget tumorvæv, opformeret og aktiveret ex vivo og tilbage­ført til patienten efter en uges højintens kemoterapi-konditionering. Når det ikke er helt ligetil at ansøge om godkendelse af den nye T-celleterapi, skyldes det således blandt andet, at terapien ikke er et masseproduceret hyldeprodukt.

Det T-celleprodukt, som indgives i patienterne, er uundgåeligt forskelligt fra patient til patient, da T-cellerne stammer fra patienten selv. For andre typer af kræftbehandlinger er det muligt at dokumentere potensen af et produkt, for eksempel hvor godt et bestemt antistof binder til et antigen. Det er ikke muligt med T-celleterapi. De udvundne T-celler fra kræftpatienterne opformeres og aktiveres via en proces, som tager fire til seks uger. I løbet af den periode bliver færre end én million T-celler til 100 milliarder.

”Det ville være fantastisk, hvis vi havde et setup og ’potency assay’, der kunne vise, at de aktiverede T-celler kunne slå tumorcellerne ihjel, men det er simpelthen umuligt at nå at få et ’read-out’ i løbet af de få uger, vi har til at producere T-cellerne. Så vi er nødt til at have en pseudomarkør for potensen af det enkelte produkt, og det har vi brug for at diskutere med EMA. Hvilke data har de brug for at se for at blive overbevist om, at produktet virker – eller har en chance for at virke,” siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:  

”Selv CAR-T-celleterapier har det nemmere. Her modificerer man T-cellerne, så de præsenterer en bestemt receptor, og man kan så dokumentere, at produktet er i orden ved at vise, at receptoren er til stede. Vi har ikke én receptor. Vi har måske 100 forskellige specificiteter i vores produkt, som er forskellig fra patient til patient.” 

Kæmper videre for patienterne

Afslaget på PRIME-ansøgningen og den fejlslagne dialog med EMA har ikke taget modet fra Inge Marie Svane og John Haan­en. De kæmper aktuelt for at få behandlingen ud til patienterne ad andre veje, mens godkendelsesprocessen står på i EMA, da processen kan tage op til flere år. 

”Jeg kunne have valgt at sige: Nu har vi fået fase III-data, og så går jeg videre med noget andet high impact-forskning. Men det synes jeg ikke giver mening, når jeg ved, at vores celleterapi kan være så effektiv hos patienter, som ikke har gavn af den nuværende standardimmunterapi – og gøre cirka en femtedel af patienterne til langtidsoverlevere. Selvfølgelig skal den ud til patienterne! Derfor kæmper jeg videre,” siger Inge Marie Svane.

Hun tilføjer:

”Jeg synes, at det er vigtigt at etablere procedurer for, hvordan nybrud i den akademiske forskning kan implementeres i klinikken. Vi er oppe imod en industri, der sætter eksorbitante priser på de nye cellulære behandlinger. Det udfordrer hele vores sundhedsøkonomi. Det kan vi ikke lade ske uden også at søge andre veje. Vi kan prissætte vores terapi markant lavere end industrien.” 

Inge Marie Svane vurderer, at cirka 20 danske patienter vil kunne modtage behandlingen årligt til en start. Prisen på behandlingen vil samlet være i omegnen af 670.000 kroner per patient inklusiv udgifter til behandling, indlæggelse med mere.  Til sammenligning er prisen på CAR-T-celleterapi i omegnen af tre millioner kroner per patient eksklusiv omkostninger til behandling, indlæggelse med mere. 

Skyder ikke på industrien

Inge Marie Svane understreger, at hun ikke har til hensigt at skyde på medicinalindustrien generelt. Den har sin berettigelse, og der er rigtig mange behandlinger, som det giver mening, bliver udviklet af og i industrien. Især hyldeprodukter, som kan masseproduceres, mener hun.

”Hvad angår celleterapi, som er den enkelte patients egen behandling, er det en anden historie. Her giver det rigtig god mening at lade hospitalerne stå for det – ligesom det er tilfældet med stamcellebehandling,” siger Inge Marie Svane.  

Industrien er ellers ikke uinteresserede i behandlingsteknikken. I USA har et firma startet en proces i FDA-baseret regi på baggrund af data fra et fase II-studie på T-celleterapi med håb om at få et produkt godkendt. Og her har firmaet, ifølge Inge Marie Svane, opnået særlig støtte og vejledning fra FDA til processen. Firmaet har blandt andet fået støtte til at fastlægge en enkel måde at potens-teste terapien.   

Inge Marie Svane og John Haanen har allerede modtaget tilbud fra forskellige medicinalfirmaer, som gerne vil aftage og arbejde videre med deres data med henblik på markedsføring. Det er selvfølgelig en mulighed, hvis ikke det lykkes at komme igennem i EMA, konstaterer Inge Marie Svane. Men hun ser meget nødigt, at det bliver sagens udfald.

”Jeg vil hellere være med til at ændre systemet! For kan det virkelig passe, at EMA kun er indrettet til at godkende industriens produkter? Men John Haanen og jeg er enige om, at hvis ikke det lykkedes at komme igennem hos EMA, så må vi indgå et samarbejde med industrien. Det vigtigste er jo at få terapien ud til patienterne – også selvom vi så må acceptere, at den bliver langt dyrere,” siger hun.

På rundgang i systemet

Inge Marie Svane har ikke siddet på hænderne efter afslaget på PRIME-ansøgningen. Hun er siden opstarten af det randomiserede studie i 2014 blevet vant til at møde modstand og søge alternative veje. I forbindelse med studiets start, skrev Inge Marie Svane og Jon Haanen således en EU ansøgning om midler til at køre studiet sammen. Den fik de afslag på, da man fra EUs side mente, at det ikke kunne gennemføres, uden at der var et firma inde over studiet. Ansøgningen faldt – og det gjorde muligheden for at få finansiering også. I stedet blev studiet eta­bleret som en klinisk protokol i henholdsvis Danmark og Holland, og finansieringen er kommet drypvis fra forskellige nationale aktører. I Danmark har Inge Marie Svane modtaget driftsmidler fra Herlev hospital samt midler fra en regional medicinpulje og fra Kræftens Bekæmpelse.   

Umiddelbart efter PRIME-afslaget kontaktede Inge Marie Svane Lægemiddelstyrelsen for at høre, om det var muligt at lave et ’early acces’-program i Danmark, som kunne sikre, at de relevante patienter kunne få adgang til behandlingen forud for en eventuel EMA-godkendelse. Sådanne foranstaltninger sættes til tider i værk, når et medicinalfirma har særligt gode fase III-data på et nyt præparat. I disse tilfælde tilbydes de behandlende centre det nye præparat gratis fra firmaet og kan tage det i brug i perioden op til godkendelsen.   

I Lægemiddelstyrelsen fik hun besked om, at hun skulle søge en såkaldt hospitalsundtagelse. En hospitalsundtagelse dækker over, at en behandling tilbydes før central registrering grundet behandlingens ATMP-status. Herhjemme er behandling med stamceller blandt andet underlagt hospitalsundtagelse.  

”Jeg tænkte, at det gav god mening at søge om hospitalsundtagelse, indtil det er afgjort hos EMA, om vi kan få markedsføringstilladelse i Europa. Jeg svarede på en række spørgsmål fra Lægemiddelstyrelsen, hvorefter styrelsen kvitterede med et helt uargumenteret afslag. Så dér blev mine anstrengelser også skudt til hjørne,” siger Inge Marie Svane.   

Lægemiddelstyrelsen afviste at udstede en generel-human udleveringstilladelse, men oplyste om, at det er muligt at søge om enkelt-human udleveringstilladelse hver gang en patient er kandidat til T-celleterapi. Det ville dog kræve et enormt papirarbejde for hver eneste patient og, ifølge Inge Marie Svane, være forsinkende for behandlingen med risiko for individuelle afslag. 

”Det er ikke det samme som at skabe en ramme for at bruge behandlingen, og det er ikke rimeligt i betragtning af de resultater, vi har,” siger hun.     

Inge Marie Svane har ydermere været i kontakt med både regionernes medicinkomité samt med den tværregionale komité for rationel medicinanvendelse. Begge steder afviste at tage stilling med henvisning til manglende beslutningskompetence, og pegede på, at beslutningen burde ligge hos Lægemiddelstyrelsen. 

”Og så var vi jo lige vidt,” konstaterer hun.  

Risikerer at miste noget værdifuldt

Inge Marie Svane har stødt hovedet imod muren det seneste stykke tid, men for nylig er der endelig en dør, der har åbnet sig.

”Jeg har været til møde med sundhedsdirektørerne på tværs af regionerne, og de støtter mig heldigvis i, at der er behov for at arbejde hen imod at få skabt adgang til behandlingen. Det kan ikke gøres fra den ene dag til den anden, men nu er der endelig udvikling i sagen, og det er virkelig glædeligt,” siger Inge Marie Svane. 

Sundhedsdirektørerne kan bidrage med at sikre, at der bliver tilført ressourcer til behandlingen, som i perioden op til en eventuel EMA-godkendelse vil kunne gives til patienterne som eksperimentel behandling under protokollerede forhold. Det vil sige, at der løbende indsamles data om effekt og bivirkninger. Desuden har sundhedsdirek­tørerne tilbudt at lede efter eksperter, der kan hjælpe med at få processen i EMA til at glide mere gnidningsfrit med det mål at beskytte danske interesser.

Tidligere har Inge Marie Svane kunne tilbyde svært syge melanompatienter T-celleterapi som en del af det fase III-studie, som John Haanen præsenterede data fra på ESMO 2022. Studiet er imidlertid lukket nu, så aktuelt har danske patienter ikke adgang til behandlingen. Med støtten fra sundhedsdirektørerne bliver det muligt at skabe rammerne for et nationalt tilgængeligt behandlingstilbud på Herlev Hospital, hvor ekspertisen i fremstilling og behandling ligger. 

”Mens vi arbejder for at få skabt adgang til T-celleterapien herhjemme, laver vi ansøgning til EMA’s nye PILOT-initiativ. Og vi går i gang med den ’store ansøgning’. Her køber vi ekstern konsulentbistand for at få overblik over al det komplicerede materiale, vi skal udfærdige. Jeg forestiller mig, at det kommer til at tage lang tid med mange skriv frem og tilbage mellem os og agenturet,” siger Inge Marie Svane. 

Udsigten til flere års hårdt arbejde, mulige afslag og bunkevis af dokumentationskrav, har ikke fået Inge Marie Svane til at miste modet. For som hun siger: Hvis ikke jeg troede på det, ville jeg ikke fortsætte. 

”Det er vanskeligt, men tiden arbejder for os. EMAs nye PILOT-initiativ er en indikation på, at der i hvert fald er nogle i agenturet, som har forstået, at de er nødt til at nytænke. Mange lande i Europa har ikke råd til de nye dyre celleterapier. Samtidig er der folk på hos­pitalerne, der er klar til at tilbyde behandling til en overkommelig pris, men det må de ikke. Det hænger ikke sammen,” siger hun.

Inge Marie Svane tilføjer:

”Jeg oplever, at der i disse år bliver lagt pres på de regulatoriske myndigheder i forhold til at finde løsninger på det her. Vi er afhængige af en politisk påvirkning ind i systemet for at få skabt forståelse for, at hvis ikke der sker en forandring, så mister samfundet noget meget værdifuldt.”  

EMA forklarer

Onkologisk Tidsskrift har rakt ud til det europæiske lægemiddelagentur EMA for at høre, hvilke muligheder akademiske forskere har for at få godkendt behandlinger. EMA er vendt tilbage med et skriftligt svar, som er opsummeret i det følgende: 

EMAs procedurer er åbne for forskellige ansøgere. De videnskabelige guidelines er lige for alle typer af ansøgere, ligesom kravene for at få godkendt et nyt lægemiddel ikke afhænger af ansøgeren. En ansøger fra akademia er således meget velkommen til at anmode om regulatorisk rådgivning og i sidste ende om en markedsføringstilladelse – også selvom ansøgeren ikke har en PRIME designation for det produkt, ansøgningen drejer sig om.   

Foruden medicinalbranchen, gør offentlige-private forskningskonsortier, videnskabsakademier og akademiske forskere/ organisationer brug af EMAs procedurer på forskellig vis. EMA er forpligtet til at opretholde et stærkt samarbejde med europæiske akademikere og forskere. Samarbejdet er nødvendigt for, at agenturet kan være forberedt på de fremtidige udfordringer og muligheder, som de videnskabelige og teknologiske fremskridt fører med sig.

EMA har siden 2017 samarbejdet systematisk med akademia med de formål, at 1) gøre opmærksom på EMAs rolle i det regulatoriske netværk i Europa, 2) fremme og videreudvikle regulatorisk støtte med henblik på at omsætte akademisk forskning til nye metoder og behandlinger, 3) garantere, at den bedste videnskabelige ekspertise og akademiske forskning er tilgængelig til at understøtte den regulatoriske beslutningsproces, og 4) samarbejde om at udvikle forskningen. 

EMA har lanceret en række initiativer for at styrke samarbejdet med akademia. For eksempel har agenturet siden juni 2020 tilbudt gratis videnskabelig rådgivning til akademiske organisationer, der udvikler medicin til sjældne sygdomme, og i september 2022 lancerede EMA et pilot-initiativ, hvis formål er at støtte, at fund gjort i grundforskningsregi kan blive til ny medicin. Initiativet er åbent for akademia og uafhængige organisationer, der udvikler avancerede medicinske produkter (ATMP). 

Den støtte, som EMA tilbyder til akademia, består først og fremmest af videnskabelig og regulatorisk rådgivning og hjælp til optagelse i PRIME-ordningen på et tidligt tidspunkt baseret på data fra initiale kliniske studier. Hvad angår innovative lægemidler og teknologier, kan akademia og forskere drage fordel af at gå i dialog med EMAs Innovation Task Force (ITF). Fra 2017 til 2021 afholdt ITF 53 møder med akademia versus 73 møder med industrien.        

EMA henviser til følgende artikel publiceret i tidsskriftet Nature i januar 2014 for en større forståelse af agenturets erfaring med at godkende produkter udviklet af akademia: ’Where do new medicines originate from in the EU?’ 

Inden for de senere år har EMA godkendt flere lægemidler, hvor akademia har spillet en stor rolle i den tidlige udvikling. Det gælder for eksempel midler som Zolgensma, Kymriah og Qarziba.  

Akademia er velkomne til at kontakte EMA på mailadressen Denne e-mail adresse bliver beskyttet mod spambots. Du skal have JavaScript aktiveret for at vise den. for at få en snak om, hvordan de navigerer i og gør brug af de forskellige muligheder, EMA tilbyder for at støtte udviklingen af medicinske produkter eller nye teknologier udviklet af akademia.

Artiklen er oprindeligt bragt i Onkologisk Tidsskrifts printmagasin i december 2022.