Ny forskeralliance skal sikre danske patienter hurtigere adgang til avanceret medicin

Der sker hastige fremskridt med celleterapier, genterapi og regenerativ medicin, men det danske sundhedsvæsen er ikke gearet til at implementere de nye avancerede terapier (ATMP’er). Nu samles førende forskere, klinikere og regulatoriske eksperter i en ny Clinical Academic Group (CAG) for at nedbryde de barrierer, der i dag gør vejen fra forskning til klinikken alt for lang.

”Der er fra politisk side og fra hospitalerne et stort ønske om, at vi får flere ATMP’er ind i klinikken. Man har indset, at det er vanskeligt, fordi det kræver noget infrastruktur, som ikke har været prioriteret indtil nu. Vores ambition med CAG’en er at drive udviklingen af flere ATMP’er fra forskning til klinikken, men også at tage ansvar for at opgradere vidensniveauet for dem, der arbejder med ATMP’er: klinikere, plejepersonale, teknisk personale og videnskabsfolk,” siger Inge Marie Svane.

Hun er professor, overlæge og leder af Nationalt Center for Cancer Immunterapi (CCIT) på Herlev Hospital, og sammen med en anden verdensførende forsker, Sine Reker Hadrup, professor og sektionsleder på Institut for Sundhedsteknologi på Danmarks Tekniske Universitet, leder hun den nye tværfaglige forskergruppe, som går under navnet CAG-ATMP (Accelerating Clinical Integration of Cell and Gene Therapies). Den er for nylig udnævnt som én af seks nye CAG’s af Greater Copenhagen Health Science Partners.

En lang række udfordringer

Inge Marie Svane og Sine Reker Hadrup er begge specialiseret i celleterapeutisk kræftbehandling. Behandlingerne rummer et kurativt potentiale, selv når de gives til svært syge patienter, og de adskiller sig fra klassiske kræftbehandlinger ved blandt andet at benytte sig af patientens eget væv. De kan derfor ikke sammenlignes med de klassiske hyldeprodukter, som sundhedsvæsenet og de regulatoriske myndigheder er vant til at arbejde med, og de stiller nye og langt højere krav til infrastruktur og uddannelse af personale. 

Selvom klinikere og hospitaler har et stort ønske om at bruge disse nye avancerede terapier, så hæmmes implementeringen af en lang række faktorer. Det fremgår blandt andet af regeringens ’Strategi for life science frem mod 2030’, hvor et af målene er at fremme adgang og hurtig ibrugtagning af ATMP’er:

”De første ATMP’er er allerede taget i brug i det danske ­ sundhedsvæsen, men der er en række udfordringer, som gør det vanskeligt at indfri de fulde potentialer, blandt andet regulatorisk kompleksitet, begrænset national organisering og koordinering på området, samt behov for investeringer i infrastruktur og nye samarbejdsmodeller mellem sundhedsvæsenet og virksomhederne”, lyder det.

Sine Reker Hadrup påpeger, at ATMP-feltet blot vil vokse i kompleksitet.

”Cancer driver udviklingen af ATMP’er, men feltet er væsentligt bredere end cancer. I takt med at de tekniske platforme bliver bedre, vil ATMP’erne blive bredt ud til mange andre sygdomsområder. Det er et enormt bredt og voksende felt, som der er behov for at favne, og det forsøger vi at gøre med denne CAG,” siger hun.

Under sig har Inge Marie Svane og Sine Reker Hadrup to ’junior chairs’ og 15 ’key members’, som hovedsagelig består af højtstående klinikere og forskere inden for en række forskellige specialer. Med i gruppen er også en jurist, som arbejder med de regulatoriske rammer for ATMP’er på europæisk niveau. 

Fra forskning til klinikken

Når der skæres ind til benet, er det altoverskyggende formål med CAG’en at sikre danske patienter hurtigere og mere lige adgang til fremtidens ATMP’er. Til det er der behov for at forkorte afstanden fra forskning til klinikken, påpeger Inge Marie Svane. 

”I dag stopper rigtig meget akademisk forskning på det prækliniske niveau, fordi vi ikke har rammerne og ressourcerne til at sætte produkterne i produktion og indhente tilladelser til at udføre kliniske forsøg,” siger hun.

Det er ikke kun den akademiske forskning i ATMP’er, der er udfordret. Hospitalerne har også med de nuværende rammer vanskeligt ved at indgå i industridrevne ATMP-studier.

”Der er nogle flaskehalse i forhold til at kunne indgå i forsøg fra industrien. Et eksempel er forsøg med CAR-T: Firmaerne laver produkterne, men hospitalerne står for at blodtappe patienterne i forbindelse med leukafaresen, og det er en meget begrænsende faktor i øjeblikket. Vi har simpelthen ikke nok kapacitet på området,” siger Inge Marie Svane.

”Det er en af de helt lavpraktiske problematikker, som vi kan tage op i CAG’en og adressere over for beslutningstagerne. Vi kommer ikke videre, hvis ikke vi løser de her kapacitetsudfordringer.”

Overrumplet af CAR-T

Medicinrådet har i skrivende stund vurderet 16 ATMP’er, hvoraf langt de fleste er CAR-T-celleterapier. Den første anbefaling kom i 2019, da Medicinrådet anbefalede CAR-T-celleterapien Kymriah (tisagenlecleucel) til behandling af B-celle akut lymfatisk leukæmi. CAR-T-celleterapierne har revolutioneret behandlingen af hæmatologiske kræftsygdomme, men de kommer med en høj pris og stiller en lang række nye krav til hospitalerne. Krav, som man fra myndighedernes side ifølge Inge Marie Svane slet ikke var forberedt på, da behandlingen gjorde sit indtog.

”Fra akademisk side havde man i årevis forsøgt at ’advare’ om, at CAR-T var på vej, men myndighederne opdagede det ikke rigtig, før den første ansøgning pludselig lå på bordet i Medicinrådet. Der opstod en vældig polemik. Det var en meget dyr behandling, som krævede fagligheder, man ikke var vant til. Patienterne skulle blodtappes, blodet skulle sendes ud af landet og tilbage til patienten igen. Der var helt nye bivirkningsprofiler,” siger hun. 

Konsekvensen blev, at det nu er medicinalfirmaerne – producenterne af CAR-T-celleterapien – der beslutter, hvilke afdelinger der må bruge produkterne.

”Det er lidt specielt. Normalt er det jo ikke firmaerne, der bestemmer, om vi må bruge en behandling. Det er selvfølgelig et udtryk for, at firmaerne er klar over, at det kan gå grueligt galt, hvis afdelingen ikke er gearet til at administrere denne meget intensive behandling,” siger Inge Marie Svane.

Hun påpeger, at CAR-T-celleterapien kom med en pris, der rystede myndighederne. Dels fordi behandlingen er dyr at udvikle, dels fordi den gives én enkelt gang frem for over måneder eller år. Det sidste går igen ved mange ATMP’er: Idet der ofte er tale om behandlinger, som gives ved en enkelt infusion, skal firmaerne tjene alle pengene hjem på én gang. Priserne bliver derfor skyhøje og svære at sluge for godkendelsesmyndighederne.

Skrøbeligt grundlag

Det er muligt at producere T-celleterapi med et markant lavere prisskilt end det, industrien har fastsat. Det er lykkedes på CCIT, hvor forskerne har udviklet en akademisk T-celleterapi, som kan supplere de kommercielle CAR-T-produkter og give andre patientgrupper adgang til behandlingen.

”For at kunne det, skal man have GMP-faciliteten – blandt andet et laboratorium, der er godkendt til at producere behandlingen – og det er der ikke mange hospitaler, der har. Selv hvis man har de fysiske rammer, skal man også have de relevante godkendelser fra myndighederne, og man skal have uddannet personale, der kan finde ud af at fremstille produktet. Det er ikke noget, man bygger fra den ene dag til den anden, men det er jo faktisk lykkedes at gøre det her på Herlev, så vi nu producerer et betydeligt billigere CAR-T-produkt til Rigshospitalet, som så behandler patienterne,” siger Inge Marie Svane.

Det er en succeshistorie, men den hviler på et skrøbeligt grundlag. Platformen er skabt ud af mindre bevillinger, og Herlev Hospital har ikke kapaciteten til at dække hele landet.

”Vi vil gerne have et mere solidt grundlag at arbejde på, og det er blandt andet det, vi skal forsøge at opnå med CAG’en. Vi vil gerne være med til at drive udviklingen i stedet for at løbe bagefter og lade os styre af, hvad industrien tilbyder og tillader,” siger Inge Marie Svane.

Regulatorisk ørkenvandring

Historien om Inge Marie Svanes T-celleterapi er et billede på, hvor vanskeligt det med de nuværende rammer er at implementere en akademisk udviklet ATMP i klinisk praksis. Det er ikke mindst de regulatoriske forhold, der sætter begrænsninger.

Det er godt tre år siden, at Inge Marie Svane og hendes hollandske kollega John Haanen kunne præsentere de endelige resultater af et akademisk drevet fase III-studie af T-celleterapi med tumorinfiltrerende lymfocytter til svært syge melanompatienter. Behandlingen fordoblede den mediane progressionsfri overlevelse (PFS) og forlængede den samlede overlevelse (OS) med 6,9 måneder sammenlignet med ipilimumab. I T-celle-armen var den objektive responsrate 49 procent mod 21 procent i ipilimumab-armen. Andelen af patienter, som opnåede komplet tumorsvind og dermed var helt kræftfrie, var 20 procent med T-celleterapi mod 7 procent med ipilimumab. Resultaterne blev præsenteret på Presidential Symposium under den europæiske kræftkongres ESMO og samtidig publiceret i New England Journal of Medicine.

”Det er det største, jeg har oplevet i min karriere,” udtalte Inge Marie Svane dengang.

Siden da har hun og hendes hollandske kollega kæmpet en brav kamp for at påbegynde en godkendelsesproces hos den europæiske lægemiddelmyndighed EMA. Først i marts i år, to et halvt år senere, blev EMA-ansøgningen endelig indsendt. Det har krævet en ualmindelig ildhu og tusindvis af kroner i konsulentbistand. I juli kvitterede EMA for ansøgningen ved at sende over 200 opklarende spørgsmål retur. 

”Vi bliver mødt af helt utrolige krav, på trods af at vi har at gøre med en behandling, som vi har givet til utroligt mange patienter, og som er dokumenteret sikker og effektiv,” siger Inge Marie Svane.

Modstand i systemet

Hun vil ikke påstå, at det er sværere at få godkendt et akademisk udviklet produkt end et industriudviklet produkt. Men hun fremhæver et andet eksempel, som i hvert fald indikerer, at akademisk forskning møder mere modstand hos de regulatoriske myndigheder.  

For år tilbage havde CCIT et samarbejde med et britisk biotekfirma, hvor CCIT med præklinisk forskning dokumenterede produktionen af en genmodificeret T-celleterapi. Arbejdet skulle munde ud i, at CCIT skulle drive det første studie i mennesker, hvor centeret både skulle producere og administrere behandlingen.

”Firmaet ansøgte Lægemiddelstyrelsen om tilladelse og fik den uden videre. Styrelsen godkendte det kliniske forsøg og dermed også fremstillingen af produktet,” siger Inge Marie Svane.

Umiddelbart derefter besluttede direktionen i det britiske firma at skære ned på grund af pengemangel, hvilket resulterede i, at det kliniske forsøg blev lukket ned. CCIT lavede så en aftale med firmaet om at overtage forsøget og drive det med egen finansiering. 

”Vi syntes, at det var en interessant teknologi, og vi ville gerne prøve det af, nu hvor vi havde lavet alt forarbejdet,” siger Inge Marie Svane.

Forsøget var nu ikke længere industridrevet, og forskerne brugte et år på at klargøre en ny ansøgning – nu med Inge Marie Svane som afsender.

”Efter at have indsendt ansøgningen til Lægemiddelstyrelsen fik vi 60 spørgsmål retur om fremstillingen af produktet, selvom beskrivelsen af fremstillingen var præcis den samme som den, vi året forinden havde fået godkendt uden indvendinger,” fortæller hun. 

Inge Marie Svane medgiver, at det kan skyldes tilfældigheder eller forskellige praksisser blandt de konsulenter, som vurderer ansøgningen. 

”Men jeg tror også, at det til en vis grad handler om, at myndighederne føler sig mere trygge, når der er et firma involveret – så tager firmaer alt ansvaret. Men når det er dansk akademisk forskning, så ligger ansvaret pludselig på en offentlig myndighed, og så rejser man sig måske lidt i sæderne. Jeg må sige, jeg fandt det ret absurd. Vi havde ikke ændret et komma, og alligevel skulle vi pludselig svare på en masse spørgsmål,” siger hun.

Feltet skal ikke bremses

Det er også i mødet med de regulatoriske myndigheder, at Sine Reker Hadrup og hendes forskerkolleger på DTU ofte støder panden mod en mur.

Meget af hendes forskning fokuserer på at udvikle teknologier, der kan forbedre celleterapi. For eksempel ved at gøre produktionsprocessen hurtigere og mere smidig eller ved at øge kvaliteten af celleprodukterne. Men i dette meget tidlige prækliniske stadie kan det være svært at gennemskue, hvilke teknologer der vil blive accepteret af myndighederne. 

”Vi vil gerne udvikle noget, som kan være til gavn for patienterne, så vi har brug for ret tidligt i processen at have en forståelse for, hvad der regulatorisk har gang på jord. Der kan gå mange år, før det, vi arbejder med, når en patient. Hvis vi ikke har taget de rette tiltag fra begyndelsen, så ender vi med at løbe panden mod en mur, når vi for eksempel finder ud af, at vi aldrig vil få lov til at bruge den komponent, vi har udviklet, i en patient,” siger Sine Reker Hadrup.

ATMP’erne udfordrer generelt de regulatoriske myndigheder, påpeger Sine Reker Hadrup, idet produktionen er så radikalt anderledes, end man er vant til med de klassiske hyldeprodukter. 

”De almindelige retningslinjer for udvikling af lægemidler kan ikke trækkes ned over ATMP-feltet, og det er de regulatoriske myndigheder også vidende om, men processerne kan blive smidigere og dialogen bedre. Selvfølgelig skal vi lave produkter, der er sikre for patienterne, men ingen har interesse i, at feltet bliver fuldstændig bremset. Det er et felt i udvikling, så der er behov for en tættere og tidligere dialog med myndighederne for at få en proces, som er meningsfuld for begge parter. Og den dialog er nemmere at drive, når vi har en organisation som CAG’en,” siger Sine Reker Hadrup. 

Ifølge hende handler det dels om, at akademikerne skal få en bedre forståelse af, hvem de kan række ud til for at få svar på de regulatoriske spørgsmål. Dels om, at myndighederne skal kunne give klare svar om, hvad der er acceptabelt at introducere til mennesker.

”Det kan for eksempel være i relation til genredigering. Hvilke metoder vil man acceptere, og hvilken fejlmargen vil man acceptere, når man indsætter redigerede gener? Det er specifikke spørgsmål, men vi har brug for specifikke svar, så vi ved, hvilken vej vi skal gå, for at vores produkt på et tidspunkt kan blive klinisk relevant,” siger Sine Reker Hadrup.

Nye first-in-human forsøg

Arbejdet i CAG’en skal først til at begynde, men gruppen har allerede formuleret en række ambitiøse mål, som den vil forsøge at opnå i løbet af de tre år, den i udgangspunktet skal eksistere. For eksempel vil gruppen lancere to til tre first-in-human-forsøg med ATMP’er.

”Det er ret ambitiøst inden for den årrække og den budgetramme, vi har fået, men fordi gruppen har en del ting i pipelinen, så tænker jeg også, at det er realistisk,” siger Sine Reker Hadrup.

Et af disse first-in-human-forsøg kan meget vel blive med en ny teknologi, som Sine Reker Hadrups forskergruppe har udviklet.

”Vi har udviklet nanopartikler, der interagerer med T-celler, specifikt i forbindelse med genredigerede T-celler, CAR-T eller TCR-T-celleprodukter. I musestudier har vi påvist, at nanopartiklerne giver T-celleprodukterne en meget bedre funktionel profil. Det vil vi rigtig gerne forsøge at bringe over i klinikken. Vi er ret langt i udviklingen, og det er en af de mere lavthængende frugter, som potentielt kan give et væsentligt mere potent celleprodukt,” siger hun.

”På et mere overordnet plan er målet at samle de aktører, der arbejder inden for feltet, så vi får en mere samlet stemme. Der er mange forskellige fagfelter involveret, og det er ikke nødvendigvis mennesker, der normalt sidder i samme rum.”

Ambitionerne med CAG’en rækker også ud over de tre år, siger Inge Marie Svane.

”Jeg tror ikke, at vi om tre år kan sætte hak ved, at vi har et slutprodukt. Formålet med gruppen er mere langsigtet – vi skal blandt andet arbejde for, at der i fremtiden er personale, som kan varetage ATMP-fødekæden, for som situationen er nu, vil vi få en enorm mangel på folk med de rette uddannelsesmæssige kompetencer. Det gælder både læger, biologer, molekylærbiologer, sygeplejersker og meget andet.”