Paradigmeskift inden for behandlingen af blærekræft: Væsentligt flere vil formentlig blive helbredt

ASCO GU: Perioperativ behandling med Padcev (enfortumab vedotin, EV) og  Keytruda (pembrolizumab, pembro) halverer risikoen for død eller tilbagefald sammenlignet med standardkemoterapi hos patienter med muskelinvasiv blærekræft, der er egnede til cisplatinbaseret behandling. Det er imponerende resultater, som med al sandsynlighed vil ændre praksis, mener overlæge Andreas Carus.

”Data viser allerede nu, at væsentligt flere patienter sandsynligvis kan blive helbredt end førhen. OS-data er ikke helt modne endnu, men det er svært at forestille sig, at det her ikke kan oversættes til en væsentlig overlevelsesgevinst sammenlignet med tidligere behandlinger,” siger Andreas Carus, ledende overlæge på Aalborg Universitetshospitals Afdeling for Kræftbehandling.

Resultaterne kommer fra det randomiserede fase III-studie KEYNOTE-B15/EV-304, som netop er blevet præsenteret ved ASCO Genitourinary Cancers Symposium (abstract #LBA630).

Data viser, at kombinationen af antistof-lægemiddelkonjugatet EV og PD-1-hæmmeren pembrolizumab næsten halverede risikoen for tilbagefald eller død sammenlignet med den nuværende kemostandardbehandling med gemcitabin og cisplatin.

Median eventfri overlevelse var ikke nået i EV-pembro-armen, mens den var 48,5 måneder i kontrolarmen. De estimerede 24-måneders EFS-rater var 79,4 procent versus 66,2 procent (HR 0,53; 95% CI 0,41-0,70; p<0,0001).

Data viser også, at hele 55,8 procent opnåede patologisk komplet respons (pCR) på EV-pembro mod 32,5 procent i kemoarmen.

Median samlet overlevelse var ikke nået i nogen af armene, men 24-måneders overlevelsesraterne var 86,9 procent i EV-pembro-armen og 81,3 procent i kemoarmen (HR 0,65; 95% CI 0,48-0,89; p=0,0029).

Praksisændrende

Andreas Carus forventer, at resultaterne bliver praksisændrende.

”Jeg kan næsten ikke forestille mig andet. Gevinsten er meget stor, og selvom det er en ulempe, at patientenerne skal behandles i længere tid, så er jeg overbevist om, at indikationen bliver anbefalet i Danmark. Det er et paradigmeskift i behandlingen af blærekræft.”

Udvisker dogme

Det er kun fire måneder siden, at resultater fra søsterstudiet KEYNOTE-905 fik onkologerne til at bryde ud i klapsalver under ESMO-kongressen i Berlin.

Resultaterne viste, at perioperativ behandling med EV-pembro reducerer risikoen for tilbagefald eller død med hele 60 procent hos patienter med muskelinvasiv blærekræft, der er uegnede til behandling med cisplatin-baseret kemoterapi.

Forskellen på de to KEYNOTE-studier er patientsammensætningen og kontrolarmsbehandlingen. KEYNOTE-905 inkluderede patienter, som var uegnede til cisplatin, hvorfor kontrolarmen kun fik standardbehandling bestående af radikal cystektomi og bækkenlymfeknudedissektion. I KEYNOTE-B15 var patienterne cisplatin-egnede, hvorfor patienterne i kontrolgruppen fik neoadjuverende gemcitabin og cisplatin forud for radikal cystektomi og bækkenlymfeknudedissektion.

”Man kunne tro, at forskellen på armene ville være mindre udtalt i B15-studiet, idet kontrolarmen fik en mere potent behandling end i 905-studiet. Men sådan er det ikke. Raten af komplette responser og EFS-forskellen i B15 minder meget om den, vi så i Keynote-905. Det er virkelig imponerende, og det udvisker fuldstændig det gamle dogme om, at vi skelner mellem, om patienterne er cisplatinegnede eller ej,” siger Andreas Carus.

Potentielt blæresparende

Perspektivet er dels, at flere med muskelinvasiv blærekræft vil blive helbredt. Dels at flere patienter på sigt potentielt vil kunne undgå at få fjernet blæren. 

”Hvis mere end halvdelen får komplet respons i blæren med EV-pembro, så burde der være et potentiale for blærebesparende behandling i fremtiden,” siger Andreas Carus. Han pointerer, at blandt andet det danske TOMBOLA-studie har vist, at målinger af cirkulerende tumor-DNA (ctDNA) efter operation for blærekræft kan guide den adjuverende behandling.

”Det er helt oplagt at koble et behandlingsregime som EV-pembro sammen med ctDNA-målinger for at prøve at udvælge patienter, der ikke behøver operation. Det har meget store perspektiver,” siger Andreas Carus.

Han understreger dog, at KEYNOTE B-15 nu og her viser, at guldstandarden er perioperativ behandling kombineret med blærefjernelse. Det blærebesparende perspektiv ligger ude i fremtiden, men studierne er allerede i gang. Et af dem er HCRN-GU22-598, hvor patienterne modtagere netop EV plus pembro.

Behandlingen rykkes frem

EV-pembro er en velkendt behandling for de danske onkologer. I december 2024 blev det anbefalet af Medicinrådet som førstelinjebehandling af metastatisk blærekræft, og siden har det givet gode resultater blandt danske patienter.

Hvis KEYNOTE-B15 fører til en godkendelse hos lægemiddelmyndighederne, flyttes behandling til en kurativt setting – og det kan potentielt få betydning for behandlingsvalget, hvis sygdommen senere bliver metastatisk.

”Hvis patienterne har fået EV-pembro i en perioperativ setting – altså før og efter operation – og får et tilbagefald relativt kort efter, måske inden for det første eller andet år, så giver det ikke så meget mening at bruge behandlingen igen,” siger Andreas Carus.

”Men det skal jo holdes op imod, at man sandsynligvis kan helbrede betydeligt flere patienter i tidlig fase, og så giver det sig selv, at man skal bruge det perioperativt.”

Flere alvorlige bivirkninger

I KEYNOTE-B15 blev der rapporteret bivirkninger af grad 3 eller højere hos 75,7 procent af patienterne i EV-pembro-armen og hos 67,2 procent i kemoarmen. De hyppigste behandlingsrelaterede bivirkninger af grad 3 eller højere i kombinationsarmen var hudreaktioner relateret til henholdsvis EV (14,1 procent) og pembro (13,9 procent).

”Det er vigtigt at have for øje, at patienterne skal gennemgå behandling lige før og efter operationen og op til et år bagefter. Det er ikke uden bivirkninger, og det reflekterer studiet også. Det stiller krav til klinikerne om, at man selvfølgelig skal reducere eller stoppe behandlingen, hvis der begynder at optræde væsentlige bivirkninger,” siger Andreas Carus.

Detaljer om studiet

KEYNOTE-B15 inkluderede patienter med klinisk stadie T2-T4aN0M0 eller T1-T4aN1M0 muskelinvasiv blærekræft, bekræftet ved central patologi og billeddiagnostik, som var egnede til cisplatinbaseret kemoterapi og radikal cystektomi med pelvin lymfeknudedissektion.

Patienterne blev randomiseret 1:1 til enten neoadjuverende EV 1,25 mg/kg intravenøst på dag 1 og 8 plus pembro 200 mg på dag 1 hver tredje uge i fire cykler, efterfulgt af kirurgi og adjuverende behandling med fem cykler EV og 13 cykler pembro, eller til standard neoadjuverende kemoterapi med gemcitabin 1000 mg/m² på dag 1 og 8 plus cisplatin 70 mg/m² på dag 1 hver tredje uge i fire cykler efterfulgt af kirurgi. Det primære endepunkt var EFS vurderet, mens vigtige sekundære endepunkter omfattede patologisk komplet respons og samlet overlevelse.

I alt blev 405 patienter randomiseret til EV-pembro og 403 til gemcitabin plus cisplatin. Mediantiden fra randomisering til data cut-off den 27. oktober 2025 var 33,6 måneder. Baselinekarakteristika var generelt balancerede mellem grupperne.