Længe ventede resultater skuffer: Ingen effekt af Keytruda mod lokalt avanceret hoved-halskræft

ESMO: Keytruda (pembrolizumab) giver ingen statistisk signifikant forbedring af hændelsesfri overlevelse eller samlet overlevelse ved lokalt avanceret hoved-halskræft sammenlignet med placebo.

Det viser resultater af fase III-studiet KEYNOTE-412, som blev præsenteret på Presidential Symposium på den europæiske kræftkongres ESMO 2022 (abstract #LBA5).

”Vi har ventet længe og set frem til resultaterne, så det er lidt en skuffelse, at de ikke er bedre,” siger overlæge ved Rigshospitalets onkologiske klinik Claus Andrup Kristensen, som overværede præsentationen.

Studiets primære endepunkt var hændelsesfri overlevelse (EFS), og her var der en tendens til færre hændelser med pembrolizumab sammenlignet med placebo, men forskellen var ikke statistisk signifikant (HR 0,83; 95% CI: 0,68-1,03).

Der var heller ingen samlet overlevelsesgevinst med pembrolizumab sammenlignet med placebo (HR 0,90; 95% CI: 0,71-1,15).

Bedre effekt hos PD-L1-positive

På trods af resultaterne vil Claus Andrup Kristensen ikke helt afskrive behandlingen.

”Resultaterne indikerer, at der måske er en effekt hos patienter med positiv PD-L1-ekspression, hvilket er opmuntrende. Måske vil vi se en større effekt på EFS og samlet overlevelse med længere opfølgning af disse patienter,” siger han.

En subgruppeanalyse viser ganske rigtigt, at patienter med positiv PD-L1-ekspression defineret som CPS ≥1 – som udgør langt størstedelen af patienterne – havde bedre effekt af behandlingen end de PD-L1-negative patienter. Dog var forskellen på pembrolizumab og placebo lige nøjagtig ikke statistisk signifikant (HR 0,80; 95% CI: 0,64-1,00).

”Selvom behandlingen måske har effekt på EFS hos nogle patienter, så skal der formentlig bedre resultater til, hvis behandlingen skal godkendes som standardbehandling,” siger Claus Andrup Kristensen.

Stadig i live efter tilbagefald

Medicinrådet anbefalede i januar 2019 pembrolizumab som mulig andenlinjebehandling til patienter med recidiverende eller metastaserende planocellulær hoved-halskræft med PD-L1 ≥ 50 procent. Året efter, i juni 2020, blev pembrolizumab anbefalet som førstelinjebehandling til patienter med recidiverende eller metastatisk planocellulær hoved-halskræft med PD-L1 CPS ≥ 1.

”Immunterapi har givet os rigtig meget. Overlevelsestiden er forlænget betydet, og vi har sågar enkelte patienter, som efter tilbagefald stadig er i live på sjette år og tilsyneladende er helbredte efter behandling med immunterapi. Men vi mangler stadig at se en effekt af immunterapi i den primære behandling,” siger Claus Andrup Kristensen.

Svære at behandle

I KEYNOTE-412 har man forsøgt at give pembrolizumab i den primære behandling af nydiagnosticerede patienter med lokalt avanceret hoved-halskræft med enten store primærtumorer eller udbredte lymfeknudemetastaser.

Forsøget inkluderede 804 patienter, som blev randomiseret 1:1 til enten tre doser pembrolizumab eller placebo samtidig med kemostråleterapi, efterfulgt af 14 serier vedligeholdelsesbehandling med enten pembrolizumab eller placebo.

”Man har inkluderet de patienter, som har den dårligste prognose med den nuværende primære behandling. Det er en patientgruppe, som er svær at behandle med godt resultat, og som vi derfor gerne vil finde en bedre behandling til,” siger Claus Andrup Kristensen.

Nye behandlingsstrategier

I en pressemeddelelse fra ESMO udtaler den uafhængige forsker Kevin Harrington fra Institute for Cancer Research i London om resultaterne:

”Selvom der var en tendens til bedre effekt i pembrolizumab-armen i intention-to-treat- og PD-L1-positiv-populationerne, kan studiet ikke tolkes som en indikation for brug af PD-1-hæmmer i kombination med kemostråleterapi.”

Han fortsætter:

”Set i lyset af de seneste negative resultater fra Javelin-10 Head and Neck, REACH og Pembro-Rad-studierne er der behov for at tænke i nye baner i forhold til at designe optimale kombinationsbehandlinger. Fokus vil formentlig skifte til neoadjuverende og adjuverende behandlingstilgange.”

Claus Andrup Kristensen er enig i, at der er behov for en ny behandlingsstrategi.

”Det er usikkert, om der er en effekt i denne setting, og vi skal formentlig lede efter løsningen et andet sted. Det næste, vi venter på, er KEYNOTE-689, hvor man forsøger at give neoadjuverende pembrolizumab før operation af visse hoved-hals-cancere, og det bliver spændende at se, om det har en effekt,” siger han.

Den neoadjuverende tilgang er dog ikke uden udfordringer.

”Problemet er, at det ikke er alle, som responderer på immunterapi. Vi risikerer, at patienter progredier under den neoadjuverende behandling, mens de går og venter på helbredende operation eller kemostråleterapi, og så har vi et problem. Derfor vil det være nødvendigt at følge patienterne nøje og hurtigt gå i gang med kurativ behandling, hvis de ikke responderer på immunterapi,” siger Claus Andrup Kristensen.