HPV-status kan bane vej for mere målrettet udredning af ukendt primær hoved-halskræft

Et nyt nationalt DAHANCA-studie viser, at HPV-status kan bruges til at skræddersy udredningen af patienter med hoved-halskræft af ukendt primær oprindelse. Resultaterne peger samtidig på, at en mindre omfattende behandling i nogle tilfælde kan være tilstrækkelig – uden at det går ud over helbredelsesraten.

”Vi vil gerne sørge for, at patienterne får en effektiv kræftbehandling – men også, at de kan leve med følgevirkningerne bagefter,” siger ph.d. Signe Bergliot Nielsen fra Aarhus Universitetshospitals Øre-Næse-Hals afdeling.

Hun er førsteforfatter på den landsdækkende analyse, der for første gang kortlægger mønstre for tilbagefald og effekten af salvage-behandling hos danske patienter med hoved-halskræft af ukendt primær oprindelse (HNSCCUP). Analysen er udgivet i tidsskriftet Radiotheray & Oncology.

HNSCCUP er en særlig udfordring i onkologien. Diagnosen stilles, når man finder en planocellulær metastase i halslymfeknuderne, men ikke kan identificere en primær tumor trods omfattende udredning med scanninger og biopsier.

”Man kan godt kalde det en lidt overset patientgruppe. Forskning på området er besværliggjort af, at det er en meget heterogen patientgruppe. På internationalt plan mangler der simpelthen konsensus om, hvornår man egentlig kan stille diagnosen ukendt primær tumor, og der er stor forskel på, hvordan man udreder og behandler patienterne rundt omkring i verden,” siger Signe Bergliot Nielsen.

I Danmark har DAHANCA-gruppen siden 1998 udarbejdet nationale retningslinjer for udredning og behandling. Den seneste version blev indført i 2013. Det er netop denne retningslinje, som studiet nu evaluerer i praksis.

”Vi har kigget på, hvordan det faktisk er gået patienterne, der er behandlet efter 2013-retningslinjen – og på, hvad vi kan lære af det, vi allerede har gjort,” siger Signe Bergliot Nielsen.

254 patienter og syv års data

Analysen bygger på en komplet national kohorte af 254 patienter, behandlet med kurativ intention mellem 2014 og 2020 og registreret i DAHANCA-databasen.

Blandt patienterne havde 43 procent HPV-associeret sygdom (defineret som p16-positivitet). Resten var enten p16-negative eller havde ukendt status. Resultaterne viser tydelige forskelle i både sygdomsforløb og recidivmønstre mellem de to grupper.

Fem år efter endt behandling havde 28 procent af patienterne oplevet et tilbagefald: 12 procent lokalt, 14 procent regionalt og 11 procent fjernmetastaser. Tilbagefaldsrisikoen var markant lavere blandt HPV-positive (19 procent) end hos HPV-negative (35 procent).

De HPV-positive tilbagefald var næsten udelukkende placeret i mundsvælget, særligt i tungeroden, mens de HPV-negative var langt mere spredt – i for eksempel mundhule, strube, hypofarynx (nederste del af svælget) og spiserør.

”Det er for alvor i udredningen, at HPV-status kan guide os i forhold til, hvor vi skal lede efter primærtumoren. Men det er klart, at vi også forholder os til det i planlægningen af behandlingen,” siger Signe Bergliot Nielsen.

HPV-status som pejlemærke

For HPV-positive patienter retter man derfor fokus mod mundsvælget, hvor tumoren oftest har sit udspring. Det giver mulighed for en mere målrettet diagnostik, for eksempel fjernelse af tungetonsillen ved transoral robotkirurgi (TORS) i stedet for rutinemæssig bestråling af hele svælget – en strategi, som blandt andre Thomas Kjærgaard, der står i spidsen for de nye danske retningslinjer, har haft væsentlig indflydelse på at indføre.

”Jo grundigere og mere målrettet vi udreder patienterne, jo større er chancen for, at vi faktisk finder primærtumoren – og det er hele omdrejningspunktet for, hvordan vi efterfølgende vælger behandling,” siger Signe Bergliot Nielsen.

Dermed peger resultaterne ikke på, at HPV-status i sig selv skal styre behandlingsvalget, men at den kan være et nøgleredskab i udredningen, som igen gør det muligt at planlægge en mere præcis og skånsom behandling. Resultaterne peger således på, at mange patienter fremadrettet kan undgå den omfattende bestråling af svælgets slimhinder, som indtil nu har været standarden.

Strålebehandling eller kirurgi

Et centralt spørgsmål i studiet er, hvordan valget mellem kirurgi og strålebehandling påvirker forløbet.194 patienter modtog strålebehandling (IMRT), enten som primær eller postoperativ behandling. 60 patienter blev behandlet med definitiv halsdissektion (dND) uden efterfølgende stråling – en strategi, der ifølge de danske retningslinjer anvendes hos patienter med mindre udbredt sygdom.

I den kirurgisk behandlede gruppe dukkede den primære tumor op hos 35 procent af patienterne, mens det kun skete hos 6 procent af de bestrålede. Men evnen til at redde patienterne ved efterfølgende behandling vendte billedet: 78 procent af dND-patienterne med recidiv blev helbredt efter salvage, mod kun 27 procent i strålegruppen.

”Hos dem, der får den fulde strålebehandling fra starten, har vi i praksis brugt alle vores værktøjer. Hvis sygdommen vender tilbage, er der sjældent mere, vi kan gøre. Men hos dem, der kun får kirurgi, kan vi stadig redde mange, når tumoren senere viser sig, og vi kan give dem en målrettet behandling,” siger Signe Bergliot Nielsen.

Resultaterne taler derfor for, at nogle patienter – især med HPV-positiv og ensidig sygdom – kan nøjes med kirurgi og tæt opfølgning, uden at det går ud over helbredelsesraten.

Evaluering af retningslinjer

Et andet særkende ved studiet er, at det evaluerer en national behandlingsretningslinje som et egentligt fase IV-studie.

"Det synes jeg er en ret genial idé," siger Signe Bergliot Nielsen, og nævner, at det var sidsteforfatter Jens Overgaard, der formulerede det overordnede koncept.

”Vi betragter retningslinjen som en samlet behandlingspakke, som vi evaluerer på samme måde, som man gør med et lægemiddel i et fase IV-studie – hvor man ser på sikkerhed og effekt, efter at den er taget i brug i virkeligheden,” siger hun.

Formålet er ifølge siger Signe Bergliot Nielsen ikke at sammenligne med en kontrolgruppe, men at skabe et solidt referencepunkt for fremtidige sammenligninger, når nye retningslinjer implementeres.

”Når vi ændrer retningslinjerne, kan vi holde de nye resultater op mod de gamle og se, om det faktisk er blevet bedre. Det bliver en måde at opbygge en systematisk viden på over tid,” siger hun.

Mod en mere skånsom strategi

Studiets resultater peger på, at Danmark kan bevæge sig i retning af en mere målrettet og skånsom strategi.

”Der vil altid være nogle, som skal have den fulde behandling. Men vores data viser, at vi i mange tilfælde kan nøjes med mindre uden at gå på kompromis med effekten. Det betyder mindre risiko for senfølger som synkeproblemer og nedsat livskvalitet,” siger Signe Bergliot Nielsen.

Hun understreger, at forskningen i høj grad hviler på de danske registerdata og det tværfaglige samarbejde i DAHANCA.

”Det her viser, hvor vigtigt det er at bruge de data, vi allerede har. Det er ikke altid de mest fancy studier, men det er den slags forskning, der gør en konkret forskel for patienterne.”