Ny kombinationsbehandling viser historisk flotte overlevelsesresultater for ES-SCLC

WCLC: Patienter med småcellet lungekræft i udvidet sygdomsstadie (ES-SCLC) opnår en meget signifikant overlevelsesgevinst, når de behandles upfront med PD-L1-antistoffet benmelstobart sammen med angiogenesehæmmeren anlotinib og kemoterapi med carboplatin og etoposid sammenlignet med kemoterapi alene.

Det viser data fra et randomiseret fase II-studie, som blev præsenteret ved den globale lungekræftkongres WCLC 2023, der blev afholdt i Singapore fra den 9. til 12. september (abstract #OA01.03).

Patienter, som fik benmelstobart plus anlotinib og kemoterapi opnåede en forlængelse af progressionsfri overlevelse (median PFS) på 2,7 måneder, og en samlet overlevelsesgevinst (median OS) på 7,4 måneder sammenlignet med patienterne i kontrolarmen, som fik kemoterapi alene.

Data vækker begejstring hos Jens Benn Sørensen, overlæge på Rigshospitalets onkologisk afdeling. Han overværede præsentationen af studiet, og vurderer, at data er historisk flotte.

“Det er et tydeligt positivt studie. Navnlig overlevelsesgevinsten er helt enormt imponerende. I dag lever patienter med småcellet lungekræft af typen ES-SCLC jo typisk ikke meget mere end et år efter diagnosen, så vi er slet ikke vant til at se noget i denne her størrelsesorden. Det er stort, det her – og meget dejligt at se,” siger Jens Benn Sørensen.

”Sessionerne om småcellet lungekræft plejer at blive afholdt i de små sale for et begrænset antal tilhørere. Men i år var sessionen flyttet til den største sal, som var fyldt til bristepunktet. Det siger noget om, hvor vigtigt det her studie er.”

De primære endepunkter i studiet var OS og PFS vurderet af en uafhængig review-komité (IRC) i ITT-populationen, mens sekundære endepunkter inkluderede objektiv responsrate (ORR) og varighed af respons (DoR).     

Klinisk relevante data

I studiet blev 738 patienter med tidligere ubehandlet ES-SCLC inkluderet, hvoraf 493 patienter blev randomiseret. Patienterne blev randomiseret 1:1 til benmelstobart plus anlotinib og kemoterapi (carboplatin/etoposid) eller kemoterapi plus placebo.

Behandlingen blev efterfulgt af vedligeholdelsesbehandling med benmelstobart plus anlotinib, anlotinib alene eller placebo indtil sygdomsprogression eller toksicitetsintolerance.   

På tidspunktet for data-cutoff i maj 2022 var den mediane opfølgningsperiode 14,0 måneder. Data viser, at patienterne i den eksperimentelle arm havde en median PFS på 6,9 måneder, mens den mediane PFS i kontrolarmen var 4,2 måneder (HR=0,32; 95% CI 0,26-0,41; P<0,0001).

Den mediane OS var henholdsvis 19,3 måneder og 11,9 måneder (HR=0,61; 95% CI 0,47-0,79; P=0,0002). ORR var 81,3 procent i den eksperimentelle arm versus 66,8 procent i kontrolarmen, og DoR var henholdsvis 5,8 måneder og 3,1 måneder.

”Studiet er fint dimensioneret, og vi ser en lav hazard ratio og en lav P-værdi. Og dertil skal siges, at der ikke er noget med toksiciteten, der springer i øjnene. Så det er både et statistisk signifikant og klinisk betydningsfuldt resultat,” siger Jens Benn Sørensen.

”Der er det lille aber dabei, at data endnu ikke er helt modne. Vi har set eksempler på, at data rykker sig, når observationstiden bliver længere. Så hvis man skal være forsigtig og tage alle de nødvendige forbehold, så skal det nævnes – men det ville komme bag på mig, hvis den meget store forskel, vi ser på de to arme nu her, blev udlignet over tid. Det er meget lidt sandsynligt.”  

I alt rapporterede 93,1 procent af patienterne i den eksperimentelle arm grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger. De hyppigst forekommende grad ≥3 behandlingsrelaterede bivirkninger var lavt antal neutrofile celler, reduceret blodpladetal og reduceret antal hvide blodlegemer. Der blev desuden observeret immunrelaterede bivirkninger i en subgruppe af patienter. 

Flere ubesvarede spørgsmål

Summa summarum er, ifølge Jens Benn Sørensen, at det er et imponerende studie, som formentlig snart vil blive vurderet af de regulatoriske myndigheder i både USA og Europa. Når det er sagt, så rejser studiet også en række ubesvarede spørgsmål.

Studiet siger for eksempel intet om, hvorvidt det er benmelstobart, anlotinib eller en kombination af de to stoffer, som bærer den store effekt på overlevelsen.

”Det kunne have været interessant for forståelsen af virkningsmekanismerne, hvis forskerne havde designet studiet med en ekstra arm, hvor patienter for eksempel kun havde fået benmelstobart. Der var i studiet designet en arm med anlotinib sammen med kemoterapi, men der blev ikke givet data fra denne arm," siger Jens Benn Sørensen og fortsætter:

"Vi har set studier på PD-L1-hæmmere i småcellet lungekræft i udvidet sygdomsstadie tidligere. Her har overlevelsesgevinsten langt fra været ligeså imponerende, så meget tyder på, at det kan være synergien imellem de to stoffer, som gør forskellen – men det er spekulativt, og det vil være  rart at se det bekræftet i data fra et lignende studie.”

Et andet usikkerhedspunkt handler om, at studiet er gennemført med kinesiske patienter alene, og at de to nye stoffer er kinesisk udviklede lægemidler, som ikke hidtil er anvendt i Europa og USA.

”Det ville være godt at få et konfirmatorisk studie, som kunne bekræfte data. Og gerne et studie, der blev gennemført med i forvejen kendte præparater for at afgøre, om det er en klasseeffekt. Selvom det er vanskeligt at forestille sig, at det skulle gøre den helt store forskel, så kan der jo være outliers, stokastisk variation og genomiske forskelle, som påvirker outcome, og der kan også være tale om helt specifikke egenskaber ved de to anvendte eksperimentelle stoffer,” siger Jens Benn Sørensen.