MARS-2-resultat stiller spørgsmål ved kirurgiens rolle i lungehindekræft
WCLC: Patienter med resektabel mesoteliom har ikke gavn af dekortikation plus kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene. Tværtimod. Det kirurgiske indgreb forværrer den samlede overlevelse (OS), øger incidensen af alvorlige bivirkninger og påvirker patienternes livskvalitet negativt.
Det viser de endelige resultater fra det længe ventede MARS-2-studiet (abstract #PL03.10), som blev præsenteret som en del af Presidential Symposium ved den globale lungekræftkongres WCLC 2023, der blev afholdt i Singapore fra den 9. til 12. september.
Under præsentationen af data fra MARS-2 konkluderede studiets førsteforfatter Eric Lim, professor ved Royal Brompton Hospital i London, at patienter med mesoteliom fremadrettet ikke skal tilbydes operation.
Den konklusion mener Jesper Ravn, cheflæge på Afdeling for Hjerte- og lungekirurgi ved Rigshospitalet, imidlertid langt fra er skrevet i sten.
”I MARS-2 ser vi en 30-dages mortalitet på 3,8 procent og en 90-dages mortalitet på 8,9 procent. Til sammenligning ligger tallene i Danmark på henholdsvis 0 og 0,5 procent. Det siger noget om den kirurgiske kvalitet og patientudvælgelsen, og den store forskel i mortalitetsraterne betyder, at vi ikke kan overføre de engelske data til en dansk kontekst,” siger han.
Hovedløse operationer
Udvidet dekortikation er et kirurgisk indgreb, der hyppigt anvendes til behandling af mesoteliom, men behandlingen har aldrig tidligere været evalueret i et randomiseret klinisk studie.
”MARS-2 er det første randomiserede kirurgiske studie i mesoteliom, og jeg anerkender det store arbejde, der ligger bag – og at studiet er med til at stille spørgsmål ved, om man bare hovedløst skal operere denne her patientgruppe. Men om resultatet gælder andre steder end i England, det vil jeg altså tillade mig at stille mig skeptisk overfor,” siger Jesper Ravn og fortsætter:
”Jeg mener – skåret helt ind til kernen –, at det de har vist i MARS-2 er, at hvis man arbejder med en 90-dages mortalitet på 8,9 procent, så kan man ikke vinde kampen som kirurg. Så er onkologisk behandling at foretrække.”
Ingen forskel over tid
MARS-2 har inkluderet 335 patienter med resektabel mesoteliom. Patienterne blev randomiseret 1:1 til to serier tokomponent kemoterapi med platin eller pemetrexed plus/minus dekortikation efterfulgt af yderligere fire serier kemoterapi. Patienterne blev i gennemsnit fulgt i en periode på 22,4 måneder efter endt behandling.
Data viser, at patienterne i kirurgi-armen havde en median OS på 19,3 måneder, mens de patienter, der kun fik kemoterapi, havde en median OS på 24,8 måneder. Risiko for død var ikke proportional: Fra randomisering og de første 42 måneder frem viser data, at patienterne i kirurgi-armen havde en 28 procents øget risiko for død sammenlignet med patienter i kemoterapi-armen. Fra 42 måneder og fremefter kunne der imidlertid ikke observeres en betydelig forskel i overlevelsen.
”Inden for kirurgi arbejder vi normalt med en femårsoverlevelse, og her er der ingen forskel mellem de to studiearme. Den kvindelige opponent fra Boston, som talte efter Eric Lim under præsentation, udlagde data sådan her: Der er ingen forskel i overlevelse, men der ses en overdødelighed frem mod 42 måneder. Den måde at udlægge data på, mener jeg, er rigtig,” siger Jesper Ravn.
”Hvis man starter med at slå én ud elleve patienter ihjel med kirurgi i løbet af de første tre måneder, så har man lagt den kirurgiske kurve ni procent under kemoterapikurven fra starten. Det kræver en statistisk øvelse at finde ud af, om det alene kan forklare mortalitetsforskellen mellem armene. Én ting er sikkert: Det er uacceptabelt at have så høje mortalitetsrater, som vi ser i MARS-2.”
I MARS-2 faldt forekomsten af alvorlige bivirkninger tydeligt ikke ud til fordel for dekortikation. I den kirurgiske arm oplevede patienterne således en 3,6 gange højere incidens af alvorlige bivirkninger (grad ≥3), og de rapporterede dårligere livskvalitet på flere EORTC-livskvalitetsskalaer. De havde blandt andet også flere smerter, dyspnø, søvnløshed og appetittab.
Kræver stor erfaring
Én forklaring på, at MARS-2 falder ud, som det gør, kan, ifølge Jesper Ravn, være, at 45 procent af patienterne i den kirurgiske arm, er blevet opereret på et lavvolumen center. Oprindeligt var studiet designet, så lavvolumen centre ikke kunne bidrage med patienter, men det blev ændret undervejs grundet udfordringer med at få inkluderet patienter nok.
”Mesoteliom er en sjælden sygdom. I Danmark opererer vi omkring 30 patienter med mesoteliom om året. Bliver en patient af denne type opereret på et center, hvor der ikke er et high-performance team, der har solid erfaring med mesoteliom, så vil man uundgåeligt tabe nogle patienter – og den kirurgiske udvælgelse vil ikke være ligeså skarp,” siger Jesper Ravn og fortsætter:
”MARS-2 er med til at understrege værdien af at holde MDT-konferencer med deltagelse af erfarne kirurger og onkologer, så vi er sikre på, at vi får vendt hver en sten og har de mest erfarne øjne til at vurdere patienterne."
Jesper Ravn påpeger desuden, at man i MARS-2 ikke har udredt patienterne med PET-CT og EBUS, hvilket ellers rekommanderes i de internationale guidelines – og også var anbefalingen tilbage i 2015, hvor studiet blev startet op. Patienterne i MARS-2 er udredt med CT alene, og det øger, ifølge Jesper Ravn, risikoen for at selektere patienter til kirurgi, som ikke burde være opereret.
Bør konfirmeres i nyt studie
Eric Lim fastslog i sin præsentation af MARS-2, at udvidet dekortikation ikke bør tilbydes til patienter med mesoteliom, og han vurderede, at sygdommen fremover bør klassificeres som ikke-resektabel. Han sagde videre, at han mente, at man ved at erklære sygdommen for ikke-resektabel ville styrke adgangen til og udvikling af flere effektive systemiske behandlinger og hermed øge overlevelsen for patienter med tidlig mesoteliom.
Før det overhovedet kan komme på tale at diskutere den kirurgiske praksis på området, skal data konfirmeres i patienter opereret på højvolumencentre med en udredning og kirurgisk kvalitet, der matcher den danske, vurderer Jesper Ravn. Men det er ikke en let øvelse.
”Hvis vi skulle lave et randomiseret skandinavisk studie på området, så vil der gå minimum 15 år, inden data var modne. Sygdommen er sjælden, og det vil tage rigtig lang tid at rekruttere patienter nok, og i mellemtiden kan vores procedurer have ændret sig gevaldigt,” siger Jesper Ravn.
En anden mulighed er at propensity-matche patienter selekteret til kirurgi med patienter selekteret til onkologisk behandling for på den måde at kunne sammenligne de to gruppers outcome uden at skulle igennem en randomisering. Det kræver imidlertid også et stort antal patienter og vil ligeledes være en tidskrævende øvelse.
”Så kunne vi teame op med Zürich og Boston og nogle af de andre højvolumen mesoteliom-centre verden over, men her er udfordringen, at vores kirurgske setup ikke er helt ens. Så det eneste, der nok i realiteten kan lade sig gøre inden for en overskuelig fremtid er at lave et retrospektivt studie på de patienter, vi har opereret gennem de seneste 20 år – for at få et billede af, hvordan tingene ser ud i Danmark,” siger Jesper Ravn.